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← vista completaPublicado el 1 de junio de 2003 | http://doi.org/10.5867/medwave.2003.05.785
Patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal
Pathogenesis of inflammatory bowel disease
Resumen
Este texto completo es la transcripción revisada y editada de la conferencia dictada en el XXIX Congreso Chileno de Gastroenterología, Santiago, 4 y 5 de diciembre de 2002.
Presidente Sociedad: Dr. Juan Carlos Weitz V.
Se analizan los factores que participan en la patogenia de la EII: genéticos, flora intestinal y respuesta inmune, destacando los progresos del conocimiento de estos factores y las aplicaciones terapéuticas derivadas de estos progresos. Se ha identificado un gen causante de EII (Nod-2 o Crd-15), incluso de algunas características de EII (ubicación, complicaciones). Es probable que haya otras mutaciones en varios cromosomas. Por el papel de la flora bacteriana, se han ensayado tratamientos con probióticos, con buenos resultados. Estos resultados y otras observaciones clínicas promoverán el tratamiento no tóxico de la EII. La respuesta inmune, clave en su papel patogénico, se describe in extenso, destacando la participación de testigos celulares, citokinas y activación de linfocitos Th-1 en enfermedad de Crohn y de Th-2 en colitis ulcerosa. Con los avances descritos, en el futuro se podrá intentar el uso de anticuerpos específicos u otros elementos para bloquear la cadena de la respuesta inmune en cada una de sus fases.
Introducción
En esta exposición se revisan los últimos adelantos en la comprensión de los mecanismos de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), los que serán la base para la evolución de nuevas terapias en los próximos años y se hace un análisis inicial de los mejores enfoques actuales en el manejo de estas enfermedades que suelen dar tantos problemas.
Las manifestaciones clínicas típicas de las formas principales de la EII se conocen hace muchos años: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. La experiencia clínica permite entender las manifestaciones clínicas básicas, los síntomas y la histología, pero al mismo tiempo, plantea exigencias muy grandes a nuestra capacidad de comprender realmente las causas fundamentales de estas enfermedades y los mecanismos que determinan cómo los pacientes experimentan los muy diversos signos y síntomas de la EII.
No obstante, en los últimos años se han alcanzado progresos considerables que han conducido a una redefinición de las nociones básicas relativas a los factores que, en conjunto, dan como resultado las formas principales de la EII. Antes de describirlos, cabe destacar que muchos de ellos se basan en observaciones clínicas y, junto con iniciar el primer tema, la identificación de los genes, señalar que serían importantes en conferir susceptibilidad a la EII. El enfoque más intenso se centra en los genes IBD, que han llevado la delantera en la investigación de las EII y que, en parte, se derivan de hallazgos que podrían ser circunstanciales, pero que son el resultado de la observación clínica minuciosa realizada durante muchos años.
Durante varias décadas se ha sabido que la incidencia de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa es muy distinta en distintos lugares del mundo. También se sabe que la incidencia puede cambiar en el tiempo, lo que plantea que estas diferencias no serían, simplemente, reflejo de las características genéticas de la población, aunque, hasta cierto punto, apoyen dicho concepto.
Factor genético
Se sabe que los parientes en primer grado de los enfermos de Crohn o colitis ulcerosa tienen una probabilidad mucho mayor que la población general de presentar la enfermedad. La magnitud de esta probabilidad está en discusión, pero se estima que la probabilidad de que un pariente en primer grado presente la enfermedad es entre 4 y 12 veces mayor que en la población general.
La ilustración más directa de lo anterior y la evidencia más fuerte, quizás, en favor del factor genético, ha sido la observación de una concordancia muy alta en la frecuencia de la enfermedad entre pares de gemelos y el resumen de dos estudios diferentes (uno sueco y otro británico) ilustran este punto.
En la serie de investigación sueca, al comparar un gemelo, portador de enfermedad de Crohn, con el otro gemelo, se observó que, en 44% de los casos, el segundo gemelo también tenía la enfermedad de Crohn. Es una cifra sobrecogedora si se piensa que en Suecia la frecuencia general de la enfermedad de Crohn es alrededor de 1/1000.
La interpretación que se dio a este resultado fue que se debía a predisposición genética y no a factores ambientales, lo que quedó demostrado con la concordancia relativamente más baja de la enfermedad que se observó en mellizos. Cabe señalar que incluso la frecuencia de 3,8% es más alta que la que se podría suponer, pero la gran diferencia que se comprobó entre gemelos y simples mellizos refleja el hecho de que los genes contribuyen de manera significativa al riesgo de toda persona de contraer EII.
El segundo estudio se realizó en el Reino Unido con respecto a la colitis ulcerosa. Las tendencias se parecen a las del estudio anterior, pero la magnitud fue distinta a la que se observó en la enfermedad de Crohn. Este resultado plantea que aquí también la susceptibilidad genética cumple un papel, pero no es tan profundo como en la enfermedad de Crohn.
La sospecha de una susceptibilidad genética ha sido objeto de debate durante muchos años, alimentado por las observaciones clínicas de la frecuencia con que los demás miembros de la familia del paciente presentaban sucesivamente la misma enfermedad y se buscó sin éxito un gen causante de la agregación familiar. Hasta hace poco, el único medio de buscar alguna asociación genética era, en esencia, presumir o sospechar que un determinado gen pudiera participar en una enfermedad y luego encontrar alguna forma de comprobar si ese gen determinado se relacionaba con la probabilidad de EII.
Este enfoque no dio resultado y lo reemplazó otro, absolutamente distinto, que se conoce como screening genómico. Se toma un menú de pequeños segmentos de ADN, que están dispersos en todos los cromosomas, y luego se pregunta si, dentro de una familia con EII, esas secciones de ADN tienden a codistribuirse en consonancia con la probabilidad de que los miembros de la familia presenten EII. Este proceso, que se denomina screening microcelular, permite identificar una zona general en un cromosoma, sin necesidad de estimar de antemano qué clase de gen sería el que se está buscando.
Estos métodos permitieron que el año 2001 se obtuviera el primer éxito en la identificación de un gen de EII, comunicado por dos grupos. Ellos usaron este método para identificar los genes que decodificaban una proteína que, por coincidencia, se había descrito recientemente y que se llamó Nod-2; hoy lleva también un segundo nombre: Crd-15.
Hoy se sabe que las diferentes áreas de la proteína tienen funciones muy específicas y, en general, determinan la capacidad que tiene la proteína de regular la respuesta a las bacterias, una vez que éstas han invadido la célula.
Algo muy destacable es que, con el estudio de genes alelos, que comenzó con el screening microcelular, se observó que hasta 20% de los pacientes con enfermedad de Crohn tienen mutaciones que determinan acortamientos o cambios en un lugar de este gen. Para ilustrar la magnitud del riesgo que significa tener una de las formas del gen Nod-2, está demostrado que al tener uno de ellos, aunque sea en un solo alelo, y más aún al ser homocigoto, es decir, que los genes provenientes de ambos padres tengan mutaciones, la probabilidad de presentar la enfermedad de Crohn es 35, y hasta 60, veces mayor. Es una prueba definitiva de la importancia de este descubrimiento en el desarrollo de la EII, como gen de susceptibilidad.
Este vínculo con la enfermedad de Crohn se ha estudiado minuciosamente durante el último año y nos dice algo acerca de la enfermedad de Crohn que durante muchos años fue motivo de especulación: que no todos los casos de enfermedad de Crohn son la misma cosa. Si, entre los pacientes con enfermedad de Crohn, se separan en subgrupos los que tienen enfermedad de íleon y los que no la tienen; los que han presentado fístulas o estenosis, y los que no, el vínculo con Nod-2 es particularmente importante en los que tienen enfermedad de íleon, no de colon, y en los que han presentado fístula o estenosis. Esto indica que es necesario seguir investigando y tomar en cuenta que hay categorías separadas entre los pacientes con EII.
El futuro
Se puede prever que, a partir de los próximos seis meses y durante los próximos dos años, habrá un mayor conocimiento de otros genes más que también contribuyen al riesgo de EII. Se ha mencionado que hasta 20% tienen mutaciones de Nod-2, pero se ignora lo que pasa con el 80% restante. Con los mismos métodos se observa evidencia de genes relacionados con EII en los cromosomas 1, 3, 7 y 12, por ejemplo. Lo interesante es que aquí el vínculo no se presenta sólo con la enfermedad de Crohn, sino con todas las forma de EII. Va creciendo el consenso acerca de que, según el menú de localizaciones de estos genes que se herede, se determinará el riesgo total de tener EII y cuál será la forma de ésta: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, con enfermedad de íleon o colónica.
En un futuro próximo, la importancia práctica de estas determinaciones se reflejará en la posibilidad de hacer el diagnóstico. Como se sabe, incluso con los amplios conocimientos que hay en cuanto a las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Crohn, en ciertos pacientes resulta imposible determinar si tienen enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, es la llamada colitis indeterminada. Hay expectativas de que estos genes que se han identificado sirvan como marcadores diagnósticos muy útiles que se agregarán a la constelación de elementos que se usan en la actualidad.
El conocimiento más completo de estos primeros genes descritos permitiría subclasificar la enfermedad y, en último término, informar a los parientes del enfermo acerca de su propio riesgo, aun cuando estén sanos, en particular pensando en las personas jóvenes de esa familia. Y aunque todavía no está claro, se espera que la identificación de genes también dé una idea respecto a cuáles medicamentos servirán mejor y en cuáles pacientes.
Flora bacteriana
Se sabe que el factor genético solo no es suficiente para provocar una EII. Existe cada
vez más evidencia de que la presencia de ciertas bacterias, no forzosamente patógenas, tal como se entienden normalmente, es esencial para el desarrollo de la EII. Con base en observaciones circunstanciales de la experiencia clínica, se sabe que algunos pacientes reaccionan de manera significativa a los antibióticos; se sabe también que al realizar una derivación (bypass) en un paciente con enfermedad de Crohn, por ejemplo, el segmento excluido generalmente estará libre de enfermedad mientras dure la exclusión. También hay experiencia, particularmente en Irlanda y el Reino Unido, que las dietas conocidas por alterar la composición de la flora, pueden tener utilidad terapéutica.
Por último, en investigaciones de los cinco a diez últimos años, llama la atención que, en diversos modelos experimentales, en particular con roedores que tienen genes alterados que causarían colitis ulcerosa, estos animales no la presentarán mientras se mantengan en estado libre de bacterias, pero la desarrollan rápidamente si se les repone la flora denominada normal.
Son todos signos circunstanciales de que la microflora, las bacterias intestinales, incluso en ausencia de patógenos invasores o bacterias productoras de toxinas, asociados comúnmente con patología gastrointestinal, podrían cumplir alguna función en la patogenia de la EII.
Se han realizado interesantes trabajos en los últimos años, los que han comenzado a definir los mecanismos por medio de los cuales las bacterias se comunican con la superficie de la mucosa. Habría una serie de mecanismos; muchos de los productos y de los péptidos pequeños que ellas elaboran atravesarían la barrera epitelial de la mucosa y activarían células inmunológicas. Por supuesto, a veces las mismas bacterias son las que activan las células inmunes.
Cada vez más, se observa que una de las interacciones más importantes sería que las bacterias se pueden ligar con las células epiteliales y enviarles señales, y ellas coordinarían una reacción de ciertos elementos del sistema inmunológico de la mucosa.
Un grupo alemán y otro francés han comunicado algo muy importante, en el sentido de que si se pesquisa minuciosamente, con métodos muy precisos, se pueden encontrar pequeñas cantidades de bacterias comensales en el epitelio de pacientes con EII. La importancia que tendría esta verificación está en que, una vez que se entienda con precisión cuál es el papel que cumplen las bacterias en la estimulación de una reacción inmune y de la inflamación, se podrán realizar manipulaciones más inteligentes de la flora y así prevenir esta situación o, al menos, controlarla. No se puede decir que esa posibilidad exista hoy, pero ciertos datos permiten vislumbrar siquiera esa perspectiva.
En otro estudio de un grupo en Bolonia, Italia, se trató a pacientes con enfermedad de Crohn y otros que habían tenido colitis ulcerosa, a quienes se les había extirpado el colon y ahora usaban un pouch (reservorio) y que tenían una pouchitis (reservoritis) muy frustrante. Se les administró un preparado compuesto de los llamados probióticos o bacterias sanas, que en este caso eran de siete tipos, y se comprobó que la capacidad del preparado para prevenir la pouchitis era notable, frente a la de una mezcla inerte de bacterias. El estudio se publicó en 2000 y a continuación se ha visto un efecto similar en la enfermedad de Crohn.
Estos conocimientos pueden determinar cambios prácticos y útiles en las capacidades terapéuticas, aun cuando no estén definidos todavía con mucha precisión.
Respuesta inmune
Además de la susceptibilidad genética y del papel que cumplen las bacterias como un cofactor esencial, otros elementos también participan claramente en el desarrollo de EII. Se sabe que la activación del sistema inmune de la mucosa es una característica central de la patogénesis, conclusión que se deriva, nuevamente, de la observación clínica. Se sabe por histología que hay una presencia predominante de linfocitos y macrófagos, y que, en su mayoría, los tratamientos que se aplican en forma empírica afectan la respuesta inmune de la mucosa. Luego está un lamentable experimento de la naturaleza, en que enfermos con EII se han infectado con VIH y, antes de que su compromiso sea tan profundo que aparezcan infecciones oportunistas, la EII se resuelve clínicamente.
Por último, hay pacientes graves con enfermedad de Crohn que necesitaron un transplante de médula ósea por otro motivo y que posteriormente nunca más tuvieron indicios de la enfermedad de Crohn. Es otra prueba de la importancia capital que tiene el sistema inmune.
Durante muchos años, numerosos grupos han descrito algunas de las características del sistema inmune en los pacientes que tienen enfermedad de Crohn y los que tienen colitis ulcerosa. De esta gran cantidad de datos se concluye la emergencia de un paradigma, según el cual ciertos tipos de respuesta inmune, como la respuesta del T helper 1, sería característica de la enfermedad de Crohn y estaría dominada, típicamente, por la producción de interferón gamma. En cambio, en la colitis ulcerosa, la respuesta predominante sería del tipo T helper 2 y se producirían otros tipos de citoquinas.
La demostración de que la superficie epitelial puede tener ciertas debilidades intrínsecas que predisponen a la penetración bacteriana se realizó en Berlín con estudios con microscopía electrónica. Se observó que la red de fibras que conforman la parte superior del epitelio y que forman uniones estrechas (tight junctions) y normalmente sellan una célula con otra e impiden que algo penetre hacia la lámina propia, estaría mucho menos desarrollada en los pacientes con colitis ulcerosa. Se estima que, cuando se comprendan mejor los demás genes que están en los otros cromosomas que ya se mencionaron, se podrá ver que algunos de ellos decodificarían para componentes de la función de barrera, y que por eso algunas personas recibirían la predisposición a EII, la que se distingue de la alteración de alguna proteína de activación de la respuesta inmune, característica de la proteína Nod-2.
Reuniendo todos estos elementos, se observa un consenso general en torno a los factores en juego que determinan una EII: las bacterias, que interactúan en forma directa con la superficie epitelial o penetran a través de una barrera defectuosa, activan unas células inmunes clave; la célula clave que estaría al centro de la activación inmune inflamatoria consiguiente sería un tipo de macrófago, cuya función es producir citoquinas y proteínas que activan un tipo preciso de células T helper: Th-1 en la enfermedad de Crohn y Th-2 en la colitis ulcerosa.
En el caso de la enfermedad de Crohn, se observa que la célula Th-1 produce interferón gamma y, en consecuencia, se inicia un ciclo autoperpetuante. El interferón gamma activa los macrófagos y éstos producen otras citoquinas, las que a su vez activan más células Th-1, y así sucesivamente. Al mismo tiempo, estas células comienzan a liberar todo tipo de citoquinas proinflamatorias, como factor de necrosis tumoral, interleukina 1 y 6, las que estimulan diversos procesos en que participan citokinas, quimiokinas, productos del ácido araquidónico, como los leucotrienos y neuropéptidos; éstos a su vez activan otros tipos de células, las que producen gran cantidad de mediadores inflamatorios. Además, activan los vasos sanguíneos locales y atraen más neutrófilos y leucocitos, y así intensifican el proceso.
Se han recogido muchos detalles relativos a las moléculas que participan en el proceso de recoger los linfocitos desde la circulación, y de su paso a través del endotelio a los tejidos cuando hay inflamación. Con la identificación de estas moléculas y con una apreciación clara de la función central que cumple la recolección de linfocitos en mantener la inflamación, una vez que ha comenzado, una de las metas del futuro será formular potenciales tratamientos nuevos, por ejemplo con anticuerpos, para bloquear el proceso descrito.
Conclusión
Aquí se han resumido los factores que se estiman importantes en el desarrollo de la EII y cabe destacar que aunque todavía se están descubriendo los detalles del papel que cumplen en estos procesos, la identificación de los distintos componentes ha estimulado un desarrollo clínico y terapéutico de consideración; es de esperar que los adelantos sean bien tolerados y más eficaces que las terapias actuales para la EII.
Por ejemplo, la mejor comprensión de la microflora ha dado origen a numerosas estrategias que podrían culminar en un manejo o enfoque no tóxico del paciente con EII.
Del mismo modo, a las citokinas corresponden los progresos terapéuticos más significativos de los diez últimos años.
En otro aspecto, las señales en la producción de mediadores inflamatorios han dado origen a intensas iniciativas para ver si estos elementos pueden servir como objetivos de una terapia más eficaz.
Aunque las nuevas terapias para la EII están dominadas principalmente por elementos antiinflamatorios generales, identificados empíricamente, es probable que en el futuro existirán terapias más racionales que, combinadas, bloquearán cada uno de los pasos clave que se necesitan para producir una EII.
