Resumen

En Chile, el cáncer de vesícula biliar es el cáncer que causa la mortalidad más alta de mujeres cada año, por lo que representa un gran problema de salud pública.

El Dr. Lucas Sierra, prominente cirujano chileno, ha pasado a formar parte de la historia de la cirugía chilena, ya que varios de los primeros informes sobre cáncer de vesícula fueron publicados por él.

Cuando uno habla de cáncer de vesícula, se ve tentado a pensar que esta es una enfermedad reciente; sin embargo, existe en la Revista Médica de Chile un artículo, publicado por el Dr. Garretón, en el cual describe la presencia de cuatro pacientes con cáncer vesicular, en un total de 350 operaciones de la vesícula biliar, vale decir, un porcentaje superior a 1,23%. Esto nos demuestra que el cáncer de vesícula no es un problema de los últimos años, sino un problema que siempre ha estado en el país.

Los problemas que presenta el cáncer vesicular son tres: primero, el diagnóstico tardío, lo que es un hecho reconocido; segundo, la alta mortalidad, incluso en las formas tempranas; y tercero, un tratamiento que no está bien establecido.

De los factores relacionados con el desarrollo del cáncer vesicular, el principal es la presencia de colelitiasis; prácticamente, no hay cáncer si no hay litiasis en la vesícula biliar. El porcentaje de pacientes sin litiasis y con cáncer no supera 2%. La etnia también es importante, pero en Chile es muy difícil diferenciar pacientes mapuches de no mapuches.

El quiste del colédoco es también un hecho conocido como factor de riesgo y, afortunadamente, en nuestro país no es común. Ser portador del bacilo tífico es un factor que se ha descrito, fundamentalmente, en la India y no se ha observado en Chile. Hemos medido la presencia de bacilo tífico en cultivos de vesícula, con cáncer y sin cáncer, y hemos encontrado un porcentaje bajísimo; por ende, no podemos atribuir a este factor la causa de la alta incidencia que se observa en el país.

El pólipo verdadero (adenoma) sí tiene relación, pero es extremadamente raro. Por último, la alteración de genes, de los cuales el gen P53, posiblemente, sea el más importante. A la luz de lo que vemos, entonces, la litiasis es sin lugar a dudas el factor más importante en el desarrollo de un cáncer de la vesícula biliar.

El porcentaje de cáncer en vesículas fluctúa entre 7,1% y 2,3%. Esto depende de la población que se analiza. Si uno observa una población con acceso fácil a la medicina, como podría ser la que acude a una clínica privada, vemos que los porcentajes son incluso inferiores al uno por ciento. Sin embargo, si vemos a los pacientes de hospitales públicos, quienes tienen difícil acceso a la cirugía, entre quienes hay poblaciones subseleccionadas, por ejemplo, las que padecen colecistitis aguda, encontramos que el porcentaje de cáncer es cercano a 10%.

La cifra de incidencia promedio en Chile va entre 3% y 3,5%, pero, si se considera que en este país 50% de las pacientes tienen colelitiasis, esto significa una importante cantidad de enfermas.

Etapificación
Nevin fue el primero en describir una etapificación, en 1976; pero, cuando uno analiza la forma en que hizo su clasificación, resalta el número muy bajo de pacientes que vio; por eso, a nuestro juicio, tiene dos problemas y, del punto de vista de su uso, es muy poco práctica. El primero es que Nevin obliga al uso del ganglio cístico; todos sabemos que no siempre se obtiene este ganglio de una pieza de colecistectomía. Por lo tanto, un paciente que tiene un ganglio cístico positivo y uno cuyo ganglio no sabemos cómo está, no son comparables. Segundo, Nevin no considera la túnica subserosa, la que es extremadamente importante, pues la gran mayoría de pacientes con tumores potencialmente resecables pertenecen a esta subcategoría de invasión a la subserosa. Por estos dos hechos, en la actualidad no consideramos válida la clasificación de Nevin.

Creemos que la clasificación TNM, basada fundamentalmente en la T, es muy importante porque permite, por un lado, comparar casuísticas fácilmente y, por otro, como se basa principalmente en la vesícula, y siempre obtenemos la vesícula, es práctica. Si no obtenemos la vesícula, es porque el paciente tiene una enfermedad muy avanzada y no hay probabilidad de curación. Es probable que, cuando se comparan series de invasión duodenal, invasión colónica o ganglios paraaórticos, la sobrevida nunca vaya a ser muy larga, por tanto, no hay diferencia de sobrevida. En cambio, si nos basamos exclusivamente en la pieza de colecistectomía, vale decir, en el factor T, podremos hacer series comparativas entre los diferentes centros y entre los pacientes.

El T1 de la TNM es el tumor mucoso, el T1b el tumor muscular; el T2 es el tumor subseroso. Nosotros hacemos una diferencia en el T2, si es hacia el lado peritoneal o hacia el lado hepático, porque la sobrevida es completamente diferente. Los pacientes con tumor hacia el lado hepático, es decir, un tumor que infiltra el plano de clivaje en el cual efectuamos la colecistectomía, tienen una sobrevida mucho más corta que los pacientes con invasión subserosa del lado peritoneal.

Quizás el único problema que tiene la clasificación TNM es la diferencia que señala entre T2 y T3, en que habla de dos centímetros de infiltración hepática, más o menos. Sin duda, para los que hemos operado un cáncer de vesícula o un tumor hepático, es imposible diferenciar claramente este límite. Además de ser difícil de cuantificar, no tiene mayor importancia en cuanto a sobrevida; tampoco cambia el pronóstico si el paciente tiene uno, dos o tres centímetros de infiltración hepática: para todos ellos es igualmente malo.

Diagnóstico precoz
Es extremadamente difícil realizar un diagnóstico precoz. Si uno se basa en las imágenes, siempre va a llegar tarde, porque el tumor vesicular es muy agresivo. Por ejemplo, en una paciente con una vesícula alitiásica, este hecho, probablemente, podría haber permitido ver el tumor. Si hubiese estado lleno de cálculos, sólo se vería ecorrefringencia y sombra acústica, pero no se podría haber diferenciado el tumor. Por otra parte, 30% de los tumores potencialmente resecables son inaparentes, incluso para el ojo humano, cuando se abre la vesícula. De manera que no le podemos pedir a las imágenes que nos hagan el diagnóstico precoz.

Por ejemplo, tenemos un paciente que tiene una lesión en la vesícula, con la mitad de ella ocupada por una masa. Es un paciente con un tumor subseroso, también alitiásico. Si se hubiese tratado de una vesícula litiásica, el diagnóstico, posiblemente, no hubiera sido tan fácil.

En otros ejemplos tenemos el cuadro típico: pacientes con tremendas masas vesiculares que dejaron de ser potencialmente resecables, pues son tumores avanzados. Otro paciente con un tumor claramente observable, posiblemente seroso, y aun cuando se veía chico, comparado con otros tipos de tumores como el colónico o el gástrico, es un tumor avanzado y, al tener invasión serosa, su sobrevida no va más allá de 20% a cinco años. Por tanto, la única manera de diagnosticar tumores chicos es, lamentablemente, mediante el estudio histológico. De hecho, en nuestro país se da la paradoja de que tenemos más cáncer vesicular incipiente que cáncer gástrico incipiente, porque el diagnóstico lo hacen los patólogos, una vez que extraemos la pieza de colecistectomía.

Si un cáncer no se observa en el pabellón, es imposible que una ecografía nos haga el diagnóstico cuando ni siquiera podemos verlo a simple vista. En nuestro departamento de Cirugía estudiamos la vesícula de la siguiente manera: obtenemos tres muestras al azar, de diferentes partes; si se encuentra tumor in situ, displasia, se mapea toda la vesícula. No se justifica mapear de entrada todas las vesículas, ya que al hacer tres cortes uno tiene la certeza de la presencia o no de alguna lesión. En la lesión es importante conocer la profundidad, la que nos da la terapéutica y el pronóstico.

Cirugía y cáncer de vesícula
En este aspecto es donde hay mayor controversia. En la cirugía del cáncer de vesícula tenemos dos objetivos: uno es resecar zonas que están potencialmente comprometidas, porque la gran mayoría de los pacientes intervenidos por cáncer de vesícula fueron operados de una colecistectomía y la biopsia señaló un tumor; se reinterviene al paciente con la intención de resecar las zonas que probablemente estén invadidas por tumor. El segundo objetivo es realizar la etapificación, pero se trata de un método muy agresivo.

Con el propósito de guiar en cuanto a manejo, los pacientes se clasifican según la invasión de la pared. Los tumores con invasión mucosa tienen excelente pronóstico y la única forma de diseminarse podría ser endoluminal. Hay casos en que hemos visto tumor a nivel de la vía biliar, fundamentalmente, del tercio distal y un tumor mucoso. La duda es si son dos tumores o es el tumor vesicular el que se diseminó vía endoluminal. Es más fácil pensar en la diseminación endoluminal del tumor. Afortunadamente, esto es raro.

En la medida que aumenta la edad, el porcentaje de cáncer incipiente disminuye y aumenta el cáncer avanzado. La relación, a partir de los menores de 30 años, es de 41% a 28%, en pacientes de más edad: es decir, de las pacientes más jóvenes, 41% de los tumores que diagnosticamos son tumores incipientes, cifra mucho más alta que en el cáncer gástrico.

Cuando el tumor invade la mucosa, la sobrevida se acerca a 80%. El papel de la cirugía, en este punto, es muy debatido. Hay quienes propician la cirugía, pero cuando uno tiene a un paciente cuya sobrevida, con la simple colecistectomía, es de 80%, es muy difícil obtener diferencias al agregar otros métodos terapéuticos. Quizás la quimioirradiación, por ser menos agresiva que la cirugía, pudiese cumplir algún papel. Sin embargo, al analizar las series de cáncer de vesícula con tumor muscular, al tener sobrevidas tan buenas se hace difícil indicar una reintervención o someter al paciente a una terapia coadyuvante como la quimioirradiación.

Los pacientes con tumor subseroso conforman, posiblemente, el grupo más interesante desde el punto de vista del estudio. Tienen un pronóstico intermedio, entre 40% y 60% a cinco años. En este grupo sí se podría pensar que cierto tipo de tratamiento pudiera cambiar la historia natural de la enfermedad. Es aquí donde existe el mayor debate y donde se han realizado la mayor cantidad de estudios acerca de las diferentes formas de tratamiento, ya sea quirúrgico o quimioirradiación.

Por último, el tumor con invasión serosa tiene un pronóstico muy pobre porque, aparte de comprometer la serosa, estos pacientes tienen una extensa diseminación linfática a los ganglios paraaórticos o a los ganglios retropancreáticos, que los dejan fuera del intento de resección curativa. Si sólo la serosa está invadida, se debe someter al paciente a algún tipo de tratamiento.

En un trabajo publicado por nosotros, en el cual intentamos conocer y resolver algunos problemas, pensamos que la cirugía básica es la linfadenectomía y la resección de la zona hepática. Uno de los problemas que se encuentran es el de comparar a los pacientes sometidos a cirugía curativa con pacientes intervenidos por una simple colecistectomía; estas dos poblaciones de pacientes no son comparables, ya que se están comparando pacientes seleccionados sometidos a cirugía curativa con pacientes que solamente fueron colecistectomizados.

En un intento por mejorar la sobrevida, iniciamos un protocolo de neoadyuvancia, en el cual a los pacientes les dábamos quimioirradiación preoperatoria basada en 5 – fluoracilo y 25 sesiones de radiación distribuidas en cinco por semana, con el propósito de disminuir la masa tumoral. Se formaron tres poblaciones: pacientes que sólo fueron observados porque rechazaban todo tipo de tratamiento, otros que iban a cirugía y pacientes que iban primero a quimioirradiación. Desgraciadamente, la sobrevida no cambió.

El hígado se sometió a gencitavina y observamos una franca disminución del tumor, lo que se puede ver fácilmente con el escáner. Otra paciente, intervenida en diciembre, que lamentablemente aún tenía tumor residual a nivel del pedículo hepático. Vivió un año y medio sin síntomas, sólo con tratamiento con gencitavina. Luego la reoperamos hace 20 días. Ella tuvo dos operaciones: primero en Diciembre, luego la sometimos a radiación y la reoperamos hace 20 días. La masa tumoral todavía es irresecable, pero la gencitavina es la única droga que produce reacciones objetivas en el cáncer biliar. Se ha abierto una amplia gama de posibilidades con el uso de esta droga como coadyuvante, en pacientes ya sometidos a cirugía resectiva, potencialmente curativa. Tal vez también pueda servirnos en casos de cáncer pancreático.

Cirugía laparoscópica y cáncer
En cuanto a este tema, existe mucha controversia. Comparamos un grupo de pacientes en quienes el diagnóstico se hizo post laparoscopía, con un grupo compuesto del doble de enfermos, cuyo diagnóstico se hizo posterior a la cirugía abierta. Afortunadamente, no hubo diferencia, la laparoscopía incluso logró una sobrevida mejor. Por tanto, parece que el fantasma de la laparoscopía y el cáncer de vesícula no existe como tal. Esto está corroborado en series extranjeras.

Se podría concluir que el método per se no empeora el pronóstico, que posiblemente lo depurado de la técnica se relacione con el pronóstico. La diseminación es más fácil en pacientes con estadíos más avanzados, si se trata de una técnica poco depurada.

El tratamiento exclusivamente quirúrgico del cáncer de vesícula tiene valor en pacientes con invasión no más allá de la muscular; es decir, la colecistectomía es valiosa sólo en pacientes con tumores mucosos o musculares. Los pacientes con compromiso de la serosa representan un grupo de muy mal pronóstico, en el cual se deben utilizar tratamientos asociados.

Los pacientes con invasión de la subserosa forman un grupo intermedio; podemos modificar el curso de la enfermedad y este grupo está abierto a todo tipo de tratamiento. Creemos que la cirugía es la base, pero debe estar asociada con otro tipo de terapia, en la cual la gencitavina es nuestra esperanza, junto con la radiación.

Las proyecciones a futuro serían: reconocer a los pacientes con litiasis que tienen un mayor riesgo de presentar un cáncer. En la actualidad, en Chile es imposible operar a todos los pacientes con colelitiasis. Se deben conocer los factores pronósticos del cáncer, evaluar el papel de las micrometástasis y de células malignas aisladas en la médula ósea, en un intento de explicarnos por qué los pacientes que tenían N0H0, es decir, no tenían diseminación en ganglios ni en hígado, cursaban con recidivas. O sea, estamos tratando de ser más minuciosos y de ir en busca de células malignas, en forma dirigida, a nivel de la médula ósea, mediante el PCR, para etapificar mejor aún a nuestros pacientes, y por último, evaluar la posibilidad de cirugía asociada a quimioterapia.