Dosis biológica efectiva y equivalencia de diferentes fraccionamientos

Para una dosis única el efecto de la radiación según la ecuación lineal cuadrática esta determinado por:

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Para varias dosis de radiación separadas por un intervalo de tiempo el efecto biológico esta dado por:

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La ecuación puede ser reescrita como:

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Como nd es la dosis total y (1+d/alfa/beta) efectividad relativa entonces:

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Si la ecuación se divide por alfa entonces:

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Él termino E/alfa es la dosis biológica efectiva y es una cantidad por la cual los regímenes de fraccionamiento se pueden comparar.

De esta manera se pueden comparar dosis biológica efectivas para efectos tardíos de diferentes regímenes, asumiendo que el promedio de la relación alfa beta para los tejidos de respuesta tardía es 3, o comparar dosis biológica efectivas para efectos agudos asumiendo un alfa beta de 10. Lo que no es posible es comparar dosis biológica efectiva de efectos tardíos con efectos agudos.

Ejemplo:

Tratamiento convencional: 70 Gy en 35 fracciones de 2 Gy, 5 veces por semana, durante 7 semanas

Para efectos agudos o control tumoral:

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Para efectos tardíos:

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Si este esquema se compara a un tratamiento hiperfraccionado:

80,5 Gy en 70 fracciones de 1,15 Gy dadas dos veces al día separadas por 8 horas, de lunes a viernes, durante 7 semanas.

Para efectos agudos o control tumoral:

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Para efectos tardíos:

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Conclusión: el tratamiento hiperfraccionado es más efectivo para el control tumoral (89,8 Gy10 contra 84 Gy10), y causa menos complicaciones tardías que el convencional (111,4 Gy3 contra 116,6 Gy3).

Dado que durante el tiempo total del tratamiento ocurre proliferación del tumor se debe realizar una corrección de los valores según el tiempo total del tratamiento transcurrido y el tiempo potencial de duplicación del tumor considerando que este se mantiene constante durante el tratamiento. En el caso del cáncer de próstata este factor sería despreciable ya que el tiempo potencial de duplicación del cáncer de próstata es extremadamente largo.

Cinética celular del cáncer de próstata

Como se sabe desde algún tiempo los cánceres de próstata son atípicos en comparación con la mayoría de los otros tumores, ya que poseen una proporción extremadamente baja de clonogénicos ciclando y la mayoría de sus células están en G0, esperando ser reclutadas en el ciclo celular si son estimuladas.

Los cánceres de próstata tienen un tiempo de duplicación potencial (Tpot) extremadamente largo de 40 días (15-170) e índices de replicación extremadamente bajos, característicamente menos del 1%.

A su vez el tiempo de duplicación del volumen tumoral, en este caso medido por el tiempo de duplicación del antígeno prostático específico en pacientes con recaída local, es extremadamente largo, estimado en 1 año aproximadamente (11,4 meses-5 años).

Varios autores en los últimos 5 años determinaron la relación alfa/beta para el cáncer de próstata y demostraron que al contrario que la mayoría de los tumores que tienen una relación alfa/beta elevada (10 en promedio), se determinó que los cánceres de próstata tienen un alfa/beta bajo de 1,5 Gy.

Todos estos datos apuntan que en realidad estos tumores se comportan más bien como tejido de respuesta tardía en vez que de respuesta aguda. Esto también está avalado en los controles con anfígeno prostático especifico, que esta correlacionado con el volumen tumoral, postradioterapia, es frecuente que su nivel más bajo pueda encontrarse luego de 1 año o más tiempo luego del tratamiento. Otro ejemplo es que las biopsias de control luego de 1 año de tratamiento no tienen significación aunque sean positivas, ya que la anatomía patológica sólo puede ver un daño morfológico y no puede evaluar si esas células están esterilizadas.

Cáncer de próstata y radioterapia

A medida que aumentan los hombres con cáncer de próstata que requerirán radioterapia comienza a ser más y más importante definir regímenes de tratamientos óptimos para tratar la enfermedad. En Chile la incidencia de este tumor está creciendo paulatinamente, en 1999 fue la tercera causa de mortalidad por cáncer en hombres y aumento en un 4 % la mortalidad con respecto a años anteriores. Por lo tanto en los años futuros se prevé que será un problema de salud pública.

Un gran esfuerzo se ha hecho mejorando la distribución de dosis a través de los tratamientos con radioterapia externa conformacional, radioterapia de intensidad modulada y la braquiterapia. Menos atención se ha puesto sobre el tamaño de la fracción. Por mucho tiempo la mayoría de los protocolos han usado fracciones de 1,8-2,0 Gy y se han preocupado de escalar las dosis pero sin variar el tamaño de la fracción.

El fraccionamiento es una de las claves fundamentales en radioterapia, en la medida que permite una ventaja terapéutica entre el control tumoral y las secuelas tardías. En general esto se logra fraccionando la dosis total de radiación lo máximo posible mediante lo cual se protege a los tejidos de respuesta tardía más que al tumor, debido a que la mayoría de los tumores responden como tejidos de respuesta temprana.

Comprender la sensibilidad de los tumores de próstata al fraccionamiento es crítico en varios niveles. Esto permitiría mejoras significativas en los protocolos de tratamiento para poblaciones grandes que requerirán tratamiento con radioterapia.

Desde que aparecieron los primeros aceleradores lineales de electrones en los años 50 fue posible por primera vez tratar los cánceres de próstata a titulo curativo, debido a que los fotones de alta energía producido por estos equipos permitieron brindar una dosis curativa aun órgano profundo como la próstata causando complicaciones aceptables a los órganos adyacentes.

El fraccionamiento fue empírico usando el fraccionamiento que daba bueno resultados para otros tumores usando fracciones de 2,0-1,8 Gy con una dosis total que se fue escalando hasta alcanzar 68-70 Gy para la radioterapia externa convencional. Posteriormente aparecieron nuevas técnicas de dosimetría gracias a los ordenadores que facilitaron esta labor, se agregó la imagenología de TAC, RNM y ecotomografía a las planificaciones definiendo mejor el blanco y los volúmenes de radiación, permitiendo conformar los campos de radioterapia, apareciendo así la radioterapia conformada en tres dimensiones, que permite usar múltiples campos de radiación conformados a un blanco. Esto permitió escalar las dosis totales de radiación hasta cerca de 80 Gy, lo que logró un mejor control tumoral con iguales o menores complicaciones que la radioterapia convencional. En los últimos años se agregó la radioterapia de intensidad modulada IMRT, que permite homogenizar las dosis a los volúmenes de radiación, proteger aún más los órganos críticos con lo que el escalamiento de la dosis todavía está en estudio.

Con esto actualmente en la mayoría de los centros el tiempo de tratamiento total de pacientes es de 35-45 fracciones lo que equivale de siete a nueve semanas de tratamiento. La mayoría de los estudios se baso usando el fraccionamiento estándar, sin prestar mucha atención al escalamiento de la fracción.

Experiencia clínica usando fraccionamiento elevado.
Desde 1960 ha habido una amplia experiencia en Gran Bretaña y Canadá usando 2,5- 3 Gy por fracción con radioterapia externa convencional para el cáncer de próstata.

Collins reportó 232 pacientes tratados con 36 Gy en fracciones de 6 Gy durante un periodo de 22 años desde 1962 hasta 1984. Al compararlo con el tratamiento convencional demostró igual control local con mínimos efectos tardíos.

En el hospital de Manchester los pacientes son tratados con radioterapia exclusiva conformacional, 50 Gy en 16 fracciones de 3,13 Gy en 21-22 días. Los últimos datos obtenidos de 759 pacientes tratados entre 1995 y 1998 demuestran sobrevida libre de recaída bioquímica similar al tratamiento convencional con similares complicaciones tardías 7,3% grado 2 y 3 rectales.

Resultados preliminares publicados por Mohan usando radioterapia de intensidad modulada 2,5 Gy fracción en 28 fracciones durante 5 semanas y media (equivalente a 78 Gy, 2 Gy fracción durante 7 semanas y media) obtienen similares complicaciones agudas, control tumoral, con complicaciones tardías similares que el tratamiento estándar, pero aún con poco seguimiento (25 meses).

Equivalencia radiobiológica e implicancias terapéuticas al comparar dos tratamientos con diferente fraccionamiento para el cáncer de próstata usando el modelo lineal cuadrático

Si hacemos una comparación del tratamiento actual de 76 Gy en 38 fracciones de 2 Gy al día por 7 semanas y media 5 veces a la semana, con un tratamiento hipofraccionado de 3 Gy por fracción, usando el modelo lineal cuadrático, asumiendo que el cáncer de próstata se comporta como la mayoría de los tumores, por lo tanto teniendo un a relación alfa beta de 10 Gy.

Para efectos agudos o control tumoral:

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Para efectos tardíos:

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Tratamiento con fracción elevada de 3 Gy al día

Para tener iguales efectos agudos o control tumoral que el tratamiento convencional:

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N equivale a 23,3 fracciones de 3Gy al día, por tanto sería necesario aplicar 23 fracciones de 3 Gy para tener la misma curación, con una dosis total de 75 Gy 25 x3 = 75 Gy. Ahorro 38- 23 = 15 fracciones = 3 semanas. Esto nos provocara para efectos tardíos:

Para efectos tardíos:

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Esto equivale a tener 18,4 % mas de complicaciones asumiendo un mismo control tumoral por tanto nadie por ahorrar 15 sesiones de radioterapia optaría por aumentar el fraccionamiento a 3 Gy diario.

Como la relación alfa beta no había sido determinada hasta hace poco, todos los tratamientos y sus variantes se compararon asumiendo un alfa beta de 10. Sabemos que esta relación en realidad es casi siete veces más baja y equivale a 1,5 Gy.

Entonces hagamos nuevamente la comparación entre ambos tratamientos usando el verdadero alfa beta para el cáncer de próstata:

Tratamiento convencional 76 Gy en 38 fracciones de 2 Gy:

Para efectos agudos o control tumoral:

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Para efectos tardíos:

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Medwave. Año 3, No 2, Edición Marzo 2003. Derechos Reservados.

• La radioterapia externa usada en forma hipofraccionada para el cáncer de próstata parece ser tan eficaz como el tratamiento estándar, siendo riguroso con la técnica y volúmenes de tratamiento usados.
• En el caso de usar el tratamiento hipofraccionado sería más conveniente para el paciente en términos de logística y morbilidad aguda.
• Como el tratamiento hipofraccionado requiere menos recursos hora equipo de radioterapia al tener menor numero de fracciones beneficia directamente a la institución que lo aplica abaratando costos y permitiendo tratar mayor numero de pacientes por equipo.

Conclusión final

Lo que quiere decir que obtenemos el mismo porcentaje de curación ahorrándonos 3 semanas y media de tratamiento, con 5,5 % menor probabilidad de complicaciones tardías.

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N entonces equivale a 19.7 fracciones de 3 Gy al día, por tanto sería necesario aplicar 20 fracciones de 3 Gy para tener la misma curación, con una dosis total de 60 Gy 20 x3 = 60 Gy. Ahorro 38- 20 = 18 fracciones = 3 semanas y media. Esto nos provocará para efectos tardíos:

Para efectos tardíos:

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Tratamiento con fracción elevada de 3 Gy al día

Para tener iguales efectos agudos o control tumoral que el tratamiento convencional: