Resumen

Introducción
La clasificación de los desórdenes autonómicos centrales y periféricos es muy complicada. Estas alteraciones involucran al cerebro, a la médula espinal y al sistema periférico. Dentro de aquellas alteraciones que comprometen al cerebro, la más importante es la atrofia multisistémica (AMS) o el síndrome de Shy-Drager, patología que se puede comparar con la enfermedad de Parkinson con o sin falla autonómica. Existen otras categorías donde sólo hay falla autonómica, porque se comprometen partes específicas del cerebro, por ejemplo la corteza frontal, el circuito límbico, el hipotálamo o el tronco encefálico.

Las alteraciones que involucran a la médula espinal producen problemas autonómicos graves, como los observados en la siringomielia y en la degeneración subaguda combinada.

Hay algunos cuadros clínicos que por sí solos constituyen un desorden autonómico puro, otros son más complejos, como los que se observan en las neuropatías autonómicas agudas y crónicas. Posteriormente, me referiré a una entidad especial, la neuropatía panautonómica aguda; y dentro de las crónicas, hablaré de la neuropatía amiloidea y la neuropatía diabética.

Atrofia multisistémica
Está definida como una falla autonómica temprana y prominente, incluyendo la hipotensión ortostática o la vejiga neurogénica; asociada a compromiso extrapiramidal y/o cerebeloso. En otras palabras, se trata de pacientes que parecen tener una enfermedad de Parkinson, pero además tienen graves fallas autonómicas.

Falla autonómica pura (FAP)
Se define como hipotensión ortostática sin compromiso del sistema nervioso central o periférico, es decir, no hay evidencia de neuropatía periférica ni compromiso del sistema nervioso central. En cambio, la neuropatía autonómica se define como una neuropatía periférica donde las fibras autonómicas se encuentran desproporcionadamente afectadas, provocando una falla autonómica generalizada; al igual que la FAP, incluye hipotensión ortostática.

Enfermedad de Parkinson
Se presenta cuando el paciente tiene al menos dos de los cuatro signos cardinales: temblor de reposo, rigidez, bradicinesia, e inestabilidad postural (sin o con mínimo compromiso de otros sistemas y con al menos alguna respuesta a terapia con levodopa). Eventualmente, todo paciente que responda a la terapia con levodopa se diferenciará de la AMS.

Una de las preguntas que nos planteamos es si la AMS y la enfermedad de Parkinson pertenecen al mismo espectro, o son entidades completamente distintas.

Comentaremos un estudio realizado para comparar la AMS con la FAP o falla autonómica progresiva como la llamamos hoy en día. La investigación incluyó 26 pacientes con FAP y 36 con AMS, ambos grupos con similar duración y severidad de la enfermedad. Sin embargo, la AMS tenía neuropatía somática, alteración poco común en la FAP.

Al observar la respuesta al QSART en el antebrazo para la AMS y la FAP, casi la mitad de los pacientes de ambos grupos presentaban anormalidades muy severas. Por otro lado, en la respuesta al QSART del pie, notamos que más de dos tercios de los pacientes presentaban anormalidades, lo cual indica severas alteraciones sudomotoras. Al resumir las pruebas autonómicas funcionales se observa que el trastorno cardiovascular se presentó en la gran mayoría de los pacientes de los dos grupos; además, padecían de hipotensión ortostática, y el porcentaje del cuerpo que era anhidrótico sobrepasó el 90%, lo que indica una falla autonómica severa.

Mediante la prueba de la norepinefrina, podemos separar los trastornos preganglionares de los postganglionares. Frente a una alteración de la neurona postganglionar, no hay liberación de norepinefrina en decúbito supino. En sujetos normales el valor de norepinefrina liberada es aproximadamente 256, los pacientes con AMS presentan un valor similar al normal, y en la FAP el valor está muy reducido. Si observamos la respuesta al pararse, notamos que el sujeto sano dobla el valor normal anterior (577); en los pacientes con AMS la cifra no se eleva mucho y los que padecen FAP no son capaces de incrementar el valor en forma significativa.

Por lo tanto, de las dos pruebas, la principal diferencia estuvo en la norepinefrina liberada en el reposo supino.

En la imagen de la resonancia nuclear magnética cerebral de un paciente con AMS, se observan cambios en el área del caudado y del putamen. En la mayoría de los casos no tenemos la posibilidad de ver el cerebro de estos pacientes. Se concluyó que, independientemente del grupo celular comprometido, en la AMS se encuentran dramáticamente reducidos los núcleos basales comparados con sujetos sanos, correspondiendo a un 10 % de lo normal.

Para determinar si existe una graduación entre la enfermedad de Parkinson y la AMS, estudiamos los casos con mayor detalle y encontramos diferencias entre cada una de las presentaciones:

• enfermedad de Parkinson clásica con temblor de reposo: responde al tratamiento con levodopa;
• enfermedad de Parkinson con falla autonómica: se trata de pacientes que parecieran tener Parkinson, pero que además sufren hipotensión ortostática;
• pacientes con AMS I clásica que cumplen con los criterios de la AMS;
• AMS II desarrollan hipotensión ortostática luego de un año de instalada la enfermedad, momento en el cual cumplen los criterios.

Desde el punto de vista clínico, muy pocos pacientes con enfermedad de Parkinson presentaron falla autonómica (11%). En cambio, los sujetos con AMS II, en un 100% presentaron falla autonómica moderada a severa. Hubo una graduación desde la enfermedad de Parkinson hasta la AMS II.

La evaluación de la escala de Hoehn-Yahr es una graduación funcional, utilizada por neurólogos para observar la habilidad de los pacientes en la deambulación. Lo principal fue reconocer que entre la enfermedad de Parkinson y la AMS existe un progresivo empeoramiento reflejado en el compromiso de la capacidad de deambular.

En cuanto a la frecuencia de diskinesia, los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa la desarrollan casi invariablemente, y los pacientes con AMS típica no lo hacen. Notamos que casi la mitad de los pacientes con enfermedad de Parkinson (55%) tenía diskinesias y progresivamente fue disminuyendo en los pacientes con AMS II.

Si observamos el grado de reducción de la presión arterial, los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen presiones arteriales normales, y éstas empeoran en los sujetos con AMS II. Cuando estudiamos la función cardiovagal, las variaciones de la frecuencia cardiaca en inspiración profunda o en valsalva se encuentran más comprometidas en los sujetos con enfermedad de Parkinson que en aquellos que padecen AMS.

El test de sudor consiste en poner un polvo especial a una persona y luego introducirla en una cabina con calor. Cualquier parte del cuerpo que comience a sudar cambiará de color a un tono morado, luego se realiza un gráfico con las partes del cuerpo que no sudaron. Mientras mayor es el porcentaje de zonas sin sudor, mayor es la anormalidad.

Si comparamos el porcentaje de anhidrosis corporal entre pacientes con enfermedad de Parkinson y pacientes con AMS, notamos que estos últimos tienen un porcentaje mayor.

En cuanto al pronóstico de estas enfermedades, vemos el tiempo que demora la patología en establecerse hasta que alcanza el grado 4 de la escala de Hoehn–Yahr, la etapa más severa de las patologías. La enfermedad de Parkinson tarda bastante tiempo en llegar al grado IV, lo que implica un mejor pronóstico, y la AMS demora un tiempo más corto.

Por lo anterior, podemos concluir que: existe una severa falla autonómica en la AMS, los pacientes con enfermedad de Parkinson poseen falla autonómica moderada, y por último, existe un espectro que va desde la enfermedad de Parkinson hasta la AMS.

Falla autonómica en la amiloidosis
Es una patología que tratan neurólogos y cardiólogos. La neuropatía amiloidea se presenta con síntomas sensoriales. Se observa pérdida total de la raya roja o dermografismo, y de la discriminación térmica, que son funciones de las fibras delgadas no mielinizadas. Esta disfunción se produce por una alteración selectiva de estas fibras. El estudio in vitro de un nervio de un sujeto normal muestra fibras de conducción rápida y fibras no mielinizadas; los pacientes con amiloidosis mantienen las fibras de conducción rápida, pero desaparecen las delgadas.

Estudiamos a un gran número de pacientes para determinar el patrón de los síntomas autonómicos. Revisamos 42 pacientes con amiloidosis esporádica y 22 con amiloidosis hereditaria, con distribución por género similar. La hipotensión ortostática es muy común en estos pacientes (85%), al igual que los problemas gastrointestinales, la impotencia y los síntomas secretomotores. En cuanto al cambio de la presión arterial con maniobra de valsalva, se observa una caída mayor de ésta en la fase dos, comparada con sujetos normales. Frecuentemente se registra una respuesta en meseta, y esto suele ocurrir en pacientes con miocardiopatía, disfunción cardiaca, o simplemente en pacientes con alto volumen sanguíneo en la cavidad torácica; por lo tanto, es un patrón bastante inespecífico.

Estos pacientes presentan severas fallas autonómicas en cuanto a la función sudomotora, vagal y adrenérgica. Clasificamos a estos sujetos en cinco patrones:

• Patrón I: pacientes con neuropatías autonómicas como hipotensión y neuropatías sensoriomotoras. Han perdido las sensaciones, tienen compromiso motor y anormalidades electromiográficas. Su frecuencia es de un 37%.
• Patrón II: pacientes con trastornos autonómicos solamente, sin anormalidades electromiográficas (20% de los pacientes).
• Patrón III: pacientes con fallas autonómicas y fibras somáticas pequeñas (14,7%).
• Patrón IV: pacientes que presentan todo.
• Patrón V: pacientes sólo con neuropatías clínicas sin compromiso autonómico (4,4%).

El 20% de los pacientes presentaba fallas autonómicas sin evidencia de neuropatía clásica, y sólo el 4% tenía neuropatía somática sin neuropatía autonómica.

Podemos concluir que la falla autonómica era la regla, la intolerancia ortostática y los síntomas gastrointestinales fueron los más comunes y que la falla autonómica era moderada a severa.

Neuropatía panautonómica aguda o pandisautonomía
Es una neuropatía de fibras delgadas, que es más autonómica que somática, con una amplia gama de fallas autonómicas. La mitad de los pacientes presenta como antecedente una infección viral previa. En estos sujetos, la hipotensión ortostática fue la regla y los síntomas gastrointestinales y sudomotores fueron comunes.

La respuesta catecolaminérgica en reposo está marcadamente disminuida en comparación con los sujetos controles. En el CASS se registra un puntaje sobre seis, que indica una falla autonómica moderada a severa. En cuanto a la respuesta sudomotora, se ha perdido la onda C. Al observar una biopsia de nervio se ven células pequeñas, lo que sugiere un mecanismo inmunomediado.

La duración promedio del seguimiento fue de 32 meses en un rango de cuatro a 14 años. Encontramos un curso monofásico, un brote subagudo en una fase progresiva rápida y posterior a ello no hubo recurrencia. Las mediciones realizadas en visitas subsecuentes, mostraron una mejoría de todos, pero sin llegar al valor normal. Sólo un tercio de los pacientes recobró la función normal.

Danino describió, en el New England Journal Medicine, la presencia de anticuerpos contra los receptores nicotínicos neuronales de los ganglios autonómicos, llamados receptores gangliónicos. Descubrió que la mitad de los pacientes con la neuropatía autonómica idiopática (NAI) poseen este anticuerpo en títulos altos. También se puede observar una elevación de los títulos de este anticuerpo en pacientes con síndromes paraneoplásicos.

Si comparamos los títulos de anticuerpos con el puntaje de la severidad autonómica, vemos una estrecha relación sugiriendo, pero no probando, la importancia de estos anticuerpos.

Otra evidencia surge al estudiar retrospectivamente a los pacientes, por un año o más; observamos anormalidades en los primeros controles, con altos títulos de anticuerpo y gran porcentaje de anhidrosis; mejoran la sudoración junto con la disminución del valor de anticuerpos, y por el contrario, el aumento de la anhidrosis estuvo acompañado de un incremento de la cantidad de este anticuerpo. Por lo tanto, planteamos que probablemente existe alguna relación..

Algunos estudios demostraron que los pacientes con una neuropatía aguda, al ser tratados con gamma globulina endovenosa mejoraban sustancialmente su sintomatología; esto vuelve a sugerir el mecanismo inmunológico como causa de esta patología.

Por último, desde el punto de vista clínico, debemos diferenciar la FAP de la neuropatía autonómica idiopática (NAI). El comienzo de la FAP es progresivo e insidioso, mientras que la NAI es aguda o subaguda. El primer síntoma de la FAP es la hipotensión ortostática sin involucrar al aparato gastrointestinal; en cambio la NAI se caracteriza por presentar una constelación de síntomas, como dolor abdominal, algún grado de íleo y compromiso de la vejiga. No encontramos neuropatía somática en la FAP, pero sí en la NAI, aunque en forma leve, al igual que la presencia de dolor. La NAI compromete las pupilas, la FAP no.

Neuropatía autonómica en la diabetes
La diabetes es la causa de un gran número de neuropatías autonómicas. Existe un tipo de neuropatía paraautonómica diabética aguda que ocurre en pacientes sin antecedente previo de neuropatía. El tipo de neuropatía más común es la sensorio distal, otros tipos afectan a los músculos proximales, y se presenta como una polirradiculopatía inflamatoria crónica. Sin embargo, la falla autonómica puede ocurrir en cualquiera de las neuropatías diabéticas.

Hasta antes de los 10 años de evolución de la diabetes, la neuropatía diabética no presenta falla autonómica, pero luego de los 15 años el 30% de los pacientes muestra signos de laboratorio que evidencian daño neuroautonómico. El rango de variabilidad cardiaca disminuye a razón de un latido por minuto por año y 5% de los pacientes posee falla autonómica sintomática.

Los síntomas autonómicos que podemos encontrar son: vasomotores, sudomotores, intolerancia ortostática, gastroparesia, diarrea, disfunción eréctil masculina, etc.

Una paciente con neuropatía autonómica diabética aguda, de 20 años de edad y con diabetes mellitus insulino dependiente desde los 13 años, presentaba cetoacidosis, hipotensión ortostática y gastroparesia, sin síntomas de neuropatía somática. Se le realizó un test de sudor y notamos que no sudaba. En cuanto a la presión arterial con maniobra de valsalva, no encontramos las fases tres y cuatro.

Una de las preguntas más frecuentes es si la falla autonómica de la diabetes mellitus tipo I es distinta de la del tipo II. Para ello estudiamos a 285 pacientes y notamos que ambos tipos de diabetes poseen una frecuencia similar de hipotensión ortostática; se diferencian en que los síntomas gastrointestinales -dolor abdominal y síntomas postprandiales- son más comunes en la diabetes tipo I.

Conclusiones
Se presenta una clara distinción clínica y de laboratorio entre la AMS y la FAP, hay un amplio espectro de compromisos, con pronósticos distintos entre condiciones de severidad diferente. La AMS y la enfermedad de Parkinson son entidades distintas en el compromiso autonómico. La FAP y la NAI necesitan ser diferenciadas claramente. El compromiso autonómico de las distintas neuropatías tales como el de la diabetes y el de la amiloidosis, son importantes en el diagnóstico y en el manejo.