Resumen

Introducción
Los síndromes de intolerancia ortostática pueden clasificarse de muchas formas, una de ellas es la siguiente:

• Intolerancia ortostática postprandial.
• Síndrome de taquicardia postural (POTS) secundario.
• Síncope neurocardiogénico (vasovagal).
• Intolerancia ortostática asociada con síndrome de fatiga crónica (CFS).
• Intolerancia ortostática asociada a prolapso de la válvula mitral.
• Intolerancia ortostática asociada a disminución de la gravedad (viajes espaciales, microgravedad)
• Intolerancia ortostática constitucional.

A raíz de los estudios fisiopatológicos se han implementado medidas para evitar la severa intolerancia ortostática que presentaban los astronautas al volver a la Tierra. En el primer viaje espacial americano prolongado, los astronautas debieron estar en cuarentena porque se pensó que podrían haber adquirido una enfermedad viral. Los fisiopatólogos de la NASA estaban sorprendidos de que los astronautas, que estaban en óptimas condiciones antes de despegar, cayeran instantáneamente al suelo sin poderse parar. Actualmente, esto se evita aplicando presión negativa en la mitad anterior del cuerpo, incluso varias veces al día.

Existen diversos criterios a considerar en la intolerancia ortostática taquicárdica, que el grupo de Jacob y Bioggioni denomina intolerancia ortostática idiopática. Estos criterios comprenden: que no sea momentánea, es decir que dure más de seis meses, taquicardia ortostática con ausencia de otra causa de intolerancia ortostática, como enfermedades médicas debilitantes, pérdidas importantes de peso, períodos prolongados de reposo en cama, neuropatías periféricas específicas, etc. Respuesta adrenérgica expresada por un aumento importante de la norepinefrina plasmática ( 600 pg/ml) en posición de pie, comparada con la posición de decúbito en reposo por 30 minutos antes de sacar la muestra. No todos incluyen esto último debido a que la respuesta de la norepinefrina puede ser variable. Sin embargo, si se selecciona a los pacientes hiperadrenérgicos como son los que presentan POTS florido, en su mayoría cumplirán este criterio.

La aplicación de presión negativa ha sido muy interesante, debido a que permite monitorizar múltiples variables sin desplazamiento de equipos o pérdida de señales. Una presión negativa de -20 produce alteraciones muy pequeñas de presión aórtica, presión de pulso, frecuencia cardiaca y de la presión de llene de la aurícula. También produce vasoconstricción que disminuye el flujo en el antebrazo, reducción moderada de la circulación esplácnica, y estimula en parte la liberación de renina. Una presión de -40 simula la posición de pie o el tilt de 70ºa 80º similar a los 90º de la posición de pie. Las alteraciones fisiológicas se incrementan en individuos normales, acentuándose en pacientes con trastornos autonómicos.

Se debe tener presente que los territorios venosos tienen regulaciones distintas unos de otros. La regulación de la musculatura esquelética es diferente a la del territorio esplácnico, este último tiene la capacidad de recibir el 25% del volumen circulante en una fracción pequeña de tiempo. Está influenciado por los mecanismos barorreceptores y otros reflejos de receptores cardiopulmonares, al igual que quimiorreflejos y reflejos que se originan directamente en el músculo. En la piel predomina la influencia de los centros termorreguladores e influencias corticales que expresan cambios emocionales. El territorio esplácnico determina el mayor problema fisiopatológico en los pacientes con trastornos autonómicos que tienen disfunción del sistema reflejo.

La respuesta normal es estable aún en una persona de 70 años. La diferencia entre una persona de esta edad con una joven, no es la pérdida del reflejo, sino la mayor lentitud de la respuesta; de tal manera que el servomecanismo está respondiendo y corrigiendo con menor frecuencia en la persona de edad que en menores de 40-50 años.

La respuesta inicial estable dura alrededor de 17 a 20 minutos y después pasa a otro nivel; distintos estudios con mediciones dinámicas de volumen plasmático demuestran que se va produciendo una extravasación paulatina y progresiva hacia los tejidos intersticiales de las extremidades inferiores, de tal manera que al cabo de 17 ó 20 minutos de posición vertical se ha traslocado más o menos un 13% del volumen circulante. Eso permite que un sujeto con buena respuesta se adapte con gran estabilidad a otro nivel de regulación. Los pacientes jóvenes tienen menor oscilación gracias a su servomecanismo activo y juvenil.

En la experiencia del Dr. Tanaka en Osaka, Japón, publicada recientemente, se logró identificar, de un total de 200 preadolescentes, a un grupo de 44 que presentaban hipotensión ortostática precoz, usando el Fingerpress que registra la presión en posición vertical. Los individuos normales presentan una caída inicial, que dentro de los primeros 30 segundos vuelve a una adaptación satisfactoria. En cambio, los que poseen disfunción autonómica se dividen en dos grupos: uno más leve, en quienes la presión sistólica tiende a volver dentro del primer a tercer minuto a un rango normal; un segundo grupo persiste siete o más minutos bajo el nivel normal, con disminuciones de -20 a -40 mm de Hg. Estos pacientes tienen molestias incapacitantes, no tienen evidencia de neuropatías hereditarias o adquiridas virales, sino que presentan una alteración de la liberación de norepinefrina. La liberación de norepinefrina dentro del primer minuto en posición de pie de ambos grupos es deficiente; a los cinco minutos, junto con mejorar su presión, también mejora la adaptación adrenérgica. Tanaka los ha tratado con un precursor de la norepinefrina, una feniletilserina, con muy buenos resultados. Esta experiencia no se ha replicado en otras poblaciones pediátricas.

En la intolerancia ortostática del sujeto mayor al preadolescente se detectó falla en el mecanismo que colabora con la adaptación prolongada, vale decir en la liberación de renina. Jacob y Bioggioni consignaron gran heterogeneidad en el aumento de la actividad de la renina durante la posición de pie, no manifestándose uniformidad en esta alteración neuroendocrina. Un subgrupo de pacientes presentaba incluso una respuesta completamente paradojal: en los normales, al disminuir el volumen con vasodilatadores se incrementaría la actividad de renina; sin embargo, en estos pacientes la respuesta era inversa. No obstante, esto no representa a la mayoría con intolerancia ortostática.

Disrregulación autonómica en el prolapso valvular mitral
Existe una variedad de opiniones y literatura confusa, porque se han estudiado poblaciones muy heterogeneas o pequeñas.

Un estudio de Allison Taylor, en un grupo de aproximadamente 60 pacientes, determinó la ausencia de trastorno autonómico específico y exclusivo, propio del prolapso valvular mitral. Una gran parte de su población estaba constituida por sujetos jóvenes con tendencia a ser adrenérgicos. Otros estudios, menos minuciosos, llegaron a la conclusión que era conveniente usar habitualmente bloqueadores beta.

Para catalogar al enfermo como portador de prolapso valvular mitral, debe tener una auscultación característica, sin embargo, estudios como el de Framingham señalan que un porcentaje importante no posee auscultación típica. También exigimos alteraciones estructurales, no sólo abombamiento, sino un claro engrosamiento o redundancias de los velos, lo que significa una alteración real del tejido conjuntivo concomitante, y puede o no haber soplo.

Se discutió acerca de la presencia de alteración autonómica como resultado de una preselección de la población. Nuestros estudios autonómicos iniciados en 1974, nacieron de forma fortuita: se trataba de 15 pacientes con dolor anginoso típico y coronariografía negativa en múltiples planos. Se les realizó un estudio metabólico de medición de distintos metabolitos (incluyendo ácido graso y láctico) en el seno coronario, un estudio neurológico, esquelético y psiquiátrico. Posteriormente, en una población de 150 pacientes, se estudió la hemodinámica, y haciendo un pacing desde el seno coronario, se observó que en la mitad de este grupo caía el débito cardíaco, llegando a frecuencias de 120 latidos por minuto; también disminuía en forma drástica la presión de llene ventricular con buenos índices de contractilidad. La única explicación posible a la respuesta hemodinámica anormal en posición de decúbito, sería un trastorno autonómico con mala regulación del sistema de capacitancia venoso. Sorprendentemente, esta población tenía un prolapso no diagnosticado; los que no presentaban prolapso tuvieron sus pruebas autonómicas semejantes a los controles. Con esto se inició la evaluación de una posible disrregulación autonómica. Al revisar su historia más minuciosamente, se encontró una serie de síntomas, además del dolor torácico, que no habían sido investigados.

Los síntomas de los primeros 2000 pacientes presentaban la siguiente distribución:

• hipotensión ortostática 25%,
• desequilibrio 34%,
• síncope 21%,
• debilidad 11%,
• dolor torácico 52%,
• fatigabilidad 56%,
• palpitaciones 33%,
• arritmias 14%,
• disnea 21%.

Estos síntomas son bastante similares a los de la intolerancia ortostática.

En el estudio de estos pacientes, se observó que sólo un 10% era hiperadrenérgico. En tres minutos se manifestaba un aumento excesivo de la frecuencia cardiaca. Entre la posición de decúbito y de pie no aumentaba la epinefrina, y además seguían con la frecuencia cardiaca elevada al volver a la posición horizontal. A esto se agrega maniobras de valsalva hiperadrenérgicas en sus respuestas de presión.

En este mismo grupo, el 25% presentaba una respuesta cardioinhibitoria con muchas oscilaciones, con frecuencias que no aumentaban, e incluso caían bajo la basal. Además, presentaban un fenómeno que representa una activación de los barorreceptores de baja presencia al trasladar el volumen al volumen central: se provocaba una bradicardia al volver a la posición horizontal. La gran mayoría era mixta con una disrregulación que podría ser de origen central, con ausencia de neuropatías y trastorno periférico de barorreceptores.

Los pacientes eran muy oscilantes, por ejemplo, una persona sin hipotensión ni POTS, presentaba 15% de aumento en la frecuencia cardiaca, con respecto a la basal; pero daba el antecedente de múltiples episodios de síncope, no explicados. Luego de tratar la disrregulación autonómica dejó de tener síncopes.

Otro paciente, de 54 años, consultó al sufrir un síncope en posición sentada, manejando su automóvil. Al igual que el caso anterior, tenía una regulación anormal y oscilante. Fue tratado con fenobarbital y no se reiteró otro episodio de síncope. Posteriormente, se le realizó una coronariografía que mostró coronarias normales, a pesar de tener frecuentes episodios de dolor muy similares al anginoso. Es importante el concepto de que no existe una disfunción universal y específica; por lo tanto, no se puede aplicar la misma terapia a todos los pacientes. Por ejemplo, los bloqueadores beta, a este paciente en particular le provocarían síncopes permanentemente.

Respecto a la discusión de la diferencia de regulación autonómica, se realizó un estudio de tolerancia a la aceleración en sujetos normales, pilotos de F-16 de la Fuerza Aérea. Con criterios muy rigurosos se comparó un grupo con prolapso (n=78) con otro sin esta alteración (n=126); 15% de los pacientes con prolapso y sólo el 7% de los normales, perdieron el conocimiento. Con este estudio, hoy no se autoriza que un individuo con prolapso valvular mitral comprobado pilotee aviones que realizan grandes cambios de aceleración.

Los pacientes con prolapso tienen una taquicardia postural que cumple con los requisitos antes mencionados. Se evaluó a una paciente joven con prolapso valvular mitral y se comprobó que a los dos minutos tenía taquicardia postural ortostática, a los 16 una hipotensión importante, y a los 22 un franco presíncope. Fue inclinada a 10º para evitar el síncope. Hoy se encuentra funcional, tratada con Florinef y una dosis pequeña de fenobarbital.

Otras personas hacen rápidamente un POTS y un síncope con un período de tiempo muy corto entre ambos eventos; como ocurrió con una paciente de 35 años, cuya única patología demostrada era un prolapso valvular mitral.

A un grupo de 129 pacientes con prolapso valvular mitral, se les midió el débito cardiaco en decúbito y en posición de pie, para poder calcular la resistencia vascular periférica y estudiar el grado de pooling. De estas personas, 23% tenía POTS y 64% eran hiperadrenérgicos o mixtos. El 31% presentaba resistencia vascular periférica aumentada en más de 2 DS por encima de lo normal; todos tenían un grado enorme de pooling venoso y una disminución exagerada del volumen diastólico final en la posición vertical. Se estableció como criterio que eran hiperadrenérgicos, por las catecolaminas elevadas en reposo, pero basados en resultados obtenidos de series pequeñas.

En función de la presión arterial y de la edad, a medida que aumenta la edad se presenta una curva de regresión similar, hay una cierta linealidad de distribución de la norepinefrina en los normales (Pfeifer, Am J Med). En un grupo grande de nuestros pacientes con prolapso se observa la falta de distribución selectiva por edad, lo que viene a contradecir el estado hiperadrenérgico. Sin embargo, es cierto que responden a la infusión de isoproterenol con un aumento desproporcionado de la frecuencia en relación con los controles; esto llevó a que se estudiara el número de receptores beta en linfocitos y receptores alfa en plaquetas. Erwin Shets realizó un estudio con técnicas radiofarmacéuticas determinando que el número de receptores no difería entre los controles y los pacientes con prolapso, pero la respuesta de los receptores era excesiva, y la generación de AMPc frente al estímulo de isoproterenol era francamente mayor. Este subgrupo de pacientes presenta una respuesta excesiva de receptores beta, y fue definido por Taylor usando la denominación super coupling.

Con respecto al fenómeno de reducción del volumen y del llene, realizamos un protocolo con la colaboración del Dr. César Francia. Estudiamos, con ejercicios en bicicleta y en posición sentada, a 15 pacientes sintomáticos con prolapso valvular mitral, sin otra patología, y a 17 controles. Se estudiaron con ecocardiografía de alta resolución, observándose una disminución del volumen diastólico final. Este cayó inicialmente más en los controles que en los que tenían prolapso con disrregulación autonómica; al iniciar el ejercicio, en los controles el volumen diastólico final rápidamente superó al basal, en tanto que en los pacientes sintomáticos siguió bajo. Independientemente del nivel de ejercicio que podían ejecutar, algunos no superaron el primer nivel de bicicleta sentados.

Tomando al grupo total, el 40% no se recuperó con el ejercicio. Esto se presentó en un congreso mundial de cardiología en 1986 y en 1988, donde hubo estudios de Bashore con medición de volúmenes radionucleares durante el ejercicio en bicicleta, que mostraban una disminución del índice de volumen diastólico final y del índice cardíaco en los pacientes con prolapso, a diferencia de los controles.

Para determinar la incidencia que esta incapacidad de mantener el llene venoso y el débito pudiera tener sobre la fatiga, se realizó un estudio con 44 pacientes comparando el nivel de ácido láctico arterial durante el ejercicio en el treadmill, comparándolos con los obtenidos en nuestros controles y en los comunicados en la literatura. Se observó que los pacientes tuvieron una liberación de ácido láctico mucho mayor, con cualquier nivel de ejercicio, comparada con la de los controles. La liberación de ácido láctico era francamente excesiva, llegando a superar, en una buena parte de la población en estudio, el nivel que se lograba con la infusión de lactato de sodio, lo que provocaba síntomas de crisis de pánico y dolor torácico. Es interesante el hecho de que se presente una alteración metabólica franca, considerando que no es una alteración del metabolismo del músculo, sino que una hipoperfusión, ya que la pendiente de la curva del aumento del ácido láctico es idéntica a la de los controles, sólo que desplazada más precozmente. Ha habido algunos estudios con resonancia magnética de fósforo, especialmente en Inglaterra, que han mostrado ausencia de alteración metabólica, que sí existía en algunos pacientes con síndrome de fatiga postviral.

Fisiopatología de la sintomatología de los prolapsos sintomáticos
Hay una tendencia muy importante a perder magnesio en estos pacientes. Cohen y Highfran demostraron en Israel, que la pérdida urinaria es el doble en los sujetos con prolapso valvular sintomático, en comparación con los controles. El 63% de nuestros pacientes tenía una franca disminución del magnesio intracelular, medido en los glóbulos rojos por espectroscopía de absorción atómica. Al tratarlos con magnesio la sintomatología disminuía en forma dramática, sobre todo los calambres, el dolor torácico, la inestabilidad eléctrica del corazón y la fatigabilidad, pero no se modificaron las migrañas. Se ha planteado que la magnesemia modula la liberación de gránulos de norepinefrina en las terminaciones del sistema adrenérgico, y cuando hay hipomagnesemia tisular e intracelular, se genera una liberación mucho mayor de catecolaminas en las terminaciones nerviosas que la que se produciría en un sujeto con magnesemia normal. Se cree que esto incide en la producción de síntomas que en el pasado eran interpretados como angustia o neurosis y que pueden tratarse y mejorar en forma significativa cuando se conoce la fisiopatología.

Cada caso debe ser estudiado individualmente, es necesario definir la presencia y tipo de la disrregulación autonómica, para luego decidir un tratamiento de acuerdo a ello. Tampoco puede aplicarse una norma general porque es insatisfactoria y muchas veces lleva a una acentuación de los síntomas.