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← vista completaPublicado el 1 de abril de 2003 | http://doi.org/10.5867/medwave.2003.03.3584
Bases fisiopatológicas para la terapia de la esteatohepatitis alcohólica
Pathophysiologic basis for the therapy of alcoholic steatohepatitis
Resumen
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el IV Curso Bienal Internacional de Ciencias en Gastroenterología "Esteatohepatitis", realizado el día 8 de septiembre de 2001.
Organizan: Sociedad Chilena de Gastroenterología, Asociación Chilena de Hepatología y Asociación Latinoamericana de Estudio del Hígado (ALEH).
Editor Científico: Dr. Juan Carlos Glasinovich.
Aparte de la abstinencia o de la limitación en el consumo de bebidas alcohólicas, hay una serie de posibilidades terapéuticas en la esteatohepatitis alcohólica: antioxidantes, antifibróticos, antiinflamatorios y antagonistas de las citoquinas, sin omitir el uso de esteroides y el apoyo nutricional. También está la posibilidad del transplante hepático, del que antes estaba excluido el paciente bebedor; actualmente se considera, si el paciente demuestra que ha dejado de beber por un tiempo y que tiene la capacidad de regresar a un trabajo productivo. Se sabe que en los pacientes que se han transplantado, la posibilidad de que se vuelvan abstemios es mucho mayor que en los que no se han transplantado.
Antioxidantes
Más que describir a los antioxidantes, importa conocer algunos de sus problemas. Los antioxidantes pueden ser agentes enzimáticos solubles, nutricionales o secuestradores transitorios de metal, de tal manera que, a la hora de revisar o diseñar los estudios, se debe saber bien de qué tipo de antioxidantes se va a tratar.
Los antioxidantes actúan en distintos lugares. Por ejemplo, la vitamina E actúa en la peroxidación lipídica; otros actúan en los grupos tilo para inhibir el daño del A; otros favorecen el sistema defensivo de glutatión y otros actúan sobre la superóxidodismutasa o sobre la catalasa. Lo que importa es que todos tienen un sitio dentro del esquema fisiopatológico para ejercer su acción y alterar el sistema redox o el metabolismo del alcohol.
Hay una serie de problemas farmacológicos de peso en el empleo de antioxidantes. El primero es la biodisponibilidad, relacionada con la vía de administración. El antioxidante ideal se debe administrar por vía oral o rectal, pero no por vía parenteral, por la frecuencia necesaria, pues no basta con administrarlo una sola vez.
El otro aspecto importante, en la revisión o el diseño de estudios, es que la concentración farmacológica se alcance precisamente en el sitio de interés. Si el antioxidante va a actuar en un tejido que no tiene relación con el hígado, es probable que no ejerza un efecto protector y, si llega al hígado, es decisivo que llegue al tipo celular de interés o al compartimiento, intersticial o plasmático, donde realmente se están generando los radicales libres inestables que hay que neutralizar; éstos no andan circulando por todas partes, de modo que interesa que el antioxidante llegue al órgano, a la célula y al compartimiento precisos donde esto ocurre. Debe dirigirse contra el citosol o contra sus distintos organelos de interés para poder ejercer su efecto sobre los radicales libres y, como si todo lo anterior fuera poco complicado, debe tener buena tolerancia y baja toxicidad.
Los estudios deben orientarse a lograr el antioxidante ideal para estos pacientes y determinar adónde deben llegar, cómo deben llegar y qué efecto deben producir. Seguramente el conocimiento de este aspecto avanzará en los próximos años.
Además de los antioxidantes conocidos, como las vitaminas, están el cianidanol 3, la silimarina, el selenio y el ácido tióctico. El efecto que ellos puedan tener todavía no está claro, ya que las evidencias aún no permiten establecer que controlen el problema.
Terapia antifibrogénica
Con estos productos se han producido grandes cambios. Algunos actúan como antiinflamatorios, como los corticoesteroides y la colchicina. Otros son antagonistas de receptores de citoquinas, como el receptor soluble del factor de transformación de crecimiento, que actúan como inhibidores de señales.
Los antagonistas de receptores en la matriz extracelular, como los agentes anticolágeno, van dirigidos contra proteinasas de esta matriz, pero no son específicos para el hígado, por lo que pueden ocasionar cuadros muy graves de alcance sistémico.
Hay agentes antiactivación de la señal que activan las células estrelladas. Se piensa que el efecto antifibrogénico del interferón tiene relación con las señales que activan estas células. El safironil es una de las drogas que está en estudio en seres humanos y que sería capaz de efectuar este bloqueo.
Hay antagonistas de la contracción, como los antagonistas específicos de las endotelinas y algunos nitratos que actuarían sobre la contracción, precisamente en el espacio de Dise y en la activación de la célula estrellada.
En cuanto a los antagonistas de citoquinas, el mejor ejemplo clínico es la pentoxifilina. En los enfermos de SIDA se observó que la administración de este fármaco inhibía selectivamente el factor de necrosis tumoral (TNF) y de ahí derivó su empleo en el daño hepático por alcohol.
En un estudio de pentoxifilina realizado en 96 pacientes con hepatitis alcohólica, publicado en 1997, se comparó un grupo que recibió 400 mg cada 8 horas en 4 semanas con otro que se trató en la forma habitual, sin recibir tratamiento específico. La mortalidad fue significativamente menor en el grupo de pacientes con pentoxifilina.
Después de este estudio se ha demostrado que la pentoxifilina inhibe la expresión de colágeno 18, que se relaciona además con moléculas de adhesión en cuanto al daño, particularmente en pacientes alcohólicos.
En un estudio muy interesante, se administró un factor de crecimiento derivado de plaquetas a un grupo de animales de experimentación, lo que provocó una proliferación de células estrelladas 2,7 veces mayor que lo observado en los controles y se acompañó de una serie de alteraciones en la señalización. La administración de pentoxifilina a razón de 800 microgramos/ml bloqueó completamente este proceso en los animales de experimentación. Es decir, más que de la pentoxifilina se trata de la posibilidad de inhibir el TNF y seguramente los antagonistas de citoquinas serán medicamentos fundamentales en el manejo futuro, ojalá a corto plazo, de estos pacientes.
Apoyo nutricional
El apoyo nutricional y el aporte de algunos suplementos dietéticos es muy importante para mantener el balance de calorías y proteínas. Muchas veces a estos enfermos se les suprimen las proteínas, especialmente las proteínas animales, pero es un error, porque ellos necesitan una nutrición equilibrada. El empleo de algunas vitaminas, ya sea como antioxidantes o para tratar una deficiencia, y algunos alimentos especiales, entre ellos la S-adenosil-metionina y la lecitina poliinsaturada, pueden ser muy beneficiosos.
Como parte de un estudio mucho más extenso que se está realizando en nuestro Instituto, se administró S-adenosil-meteonina i.v. cada 12 horas a 11 pacientes con hepatitis alcohólica grave, de los cuales cuatro tuvieron mejoría clínica y bioquímica, cinco mostraron deterioro clínico, uno no retrocedió y uno falleció. Importa recordar que la S-adenosil-meteonina va a actuar en distintos lugares y a mejorar el sistema de glutatión y el ATP en las mitocondrias, además de ejercer una serie de efectos metabólicos, de modo que puede tener un lugar en el manejo de los enfermos en situaciones especiales.
Hay un grupo numeroso de imnunomoduladores, que también son antagonistas de citoquinas, y otros como los inhibidores sintéticos de la tirosina-kinasa, los indolinones, la pentoxifilina, la simvastatina, el ácido linoleico y los inhibidores de la lipoxigenasa, todos los cuales se están probando en animales de experimentación. Algunos de ellos ya se han estudiado en seres humanos, en busca de una terapia que pudiera ser de utilidad, ya sea para prevenir, disminuir o eliminar el daño.
Un ejemplo son las variantes del factor de crecimiento, que también actúan como medicamentos antifribrogénicos, como el factor de crecimiento de los hepatocitos. Se ha visto que inhibe la activación de los lipocitos hepáticos, estimula la regeneración hepática, disminuye los niveles de RNA mensajero procolágeno y del factor de transformación de crecimiento beta 1.
Esteroides
El uso de los esteroides sigue muy controvertido. En la hepatitis alcohólica, se considera que hay una buena respuesta en ausencia de sangrado gastrointestinal, insuficiencia renal y encefalopatía, y se ha descrito que son los enfermos que responden con mayor neutrofilia; pero, evidentemente, los esteroides son útiles en el tratamiento de las exacerbaciones o de alguna complicación, aunque no como antiinflamatorios de administración continua en el paciente con daño hepático.
En relación al manejo general de estos enfermos, siempre se deben buscar factores asociados o precipitantes, cuando se presenta un cuadro agudo, y, en los casos de evolución crónica, es preciso anticiparse al síndrome de supresión alcohólica si se suspende la ingesta, considerar el empleo de vitaminas y minerales más allá de su uso como antioxidantes y, en algunos pacientes, sobre todo en caso de hepatitis alcohólica, tratar la ascitis o la encefalopatía, sin olvidar la necesidad de mantener siempre al paciente con la nutrición adecuada.
