Resumen

Introducción La identificación de dianas terapéuticas y el diseño de fármacos asistido por computadora (CADD) se presentan como una alternativa para el tratamiento de enfermedades. Hemos diseñado un pipeline bioinformático basado en herramientas de código abierto y servicios web con el que procesamos datos relacionados a una enfermedad.

Objetivos Aplicar un pipeline bioinformático para la identificación de Dianas Terapéuticas aplicado a diferentes enfermedades humanas.

Método Identificamos los genes que presentan mayor relevancia y se los valida a través de diferentes bases de datos biológicas integradas a enfermedades humanas, los agrupamos de acuerdo con la disfunción que causan y ordenamos de acuerdo con una puntuación. Con este conjunto de genes se diseñan redes de interacción biológica para identificar los clústeres más importantes y las interacciones que se generan entre ellos, de aquí se identifican las posibles dianas terapéuticas que normalmente son proteínas. Posteriormente, estas posibles dianas son validadas a través de bases de datos que contienen fármacos y estructuras químicas conocidas o en desarrollo. En esta fase podemos visualizar los sitios activos, y seleccionar los que mejor puntuación presentan, para estos sitios vamos a buscar los posibles ligandos (fármaco) y efectuar un proceso de docking molecular para evaluar su afinidad, esta se mide a través de la energía libre de Gibbs (ΔG), mientras más baja sea, mejor afinidad obtenemos. Finalmente, efectuamos un análisis ADMET (absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad) para evaluar el rendimiento, dosis y toxicidad del posible fármaco.

Principales resultados Este pipeline bioinformático se ha usado para identificar posibles Dianas Terapéuticas en enfermedades como: Esclerosis Lateral Amiotrófica, Diabetes Miellitus Tipo 2, Cáncer de Tiroides. Los resultados obtenidos han sido contrastados bibliográficamente para evaluar la eficiencia de este. Entre los resultados obtenidos para la ELA, se ha identificado al Saquinavir y Astemizole como fármacos comerciales para su tratamiento. El primero presenta una mayor afinidad debido a la cantidad de energía de interacción, el segundo presenta una mayor estabilidad ya que presenta enlaces de puentes de hidrógeno, que son los que le proporcionan esta característica a la unión. Es importante destacar que, aunque la energía de unión es menor que el Saquinavir, la existencia de puentes de hidrógeno favorece la estabilidad a la unión encontrada. Para la Diabetes Miellitus Tipo 2 y Cáncer de Tiroides se han encontrado resultados con similar importancia que los descritos para la ELA.

Conclusiones Utilizar este pipeline bioinformático para la identificación de posibles dianas terapéuticas abre un abanico de posibilidades en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de una enfermedad, ya que se lo podría aplicar, tanto al diseño de fármacos convencionales como también al diseño de los modernos fármacos biotecnológicos. Este procedimiento se realiza mediante técnicas de acoplamiento molecular, cribado virtual, análisis de toxicidad y farmacocinética, con estos resultados podemos seleccionar entre diversos fármacos o estructuras químicas como candidatos, consiguiendo de esta forma poder manipular el efecto de inhibición o amplificación que causa la enfermedad sobre la diana. Finalmente, concluir que la Bioinformática es una ciencia que ha tomado mucho valor, y en este campo, ofrece una importante y prometedora alternativa para la creación de tratamientos a enfermedades nocivas para el ser humano.