Introducción

La predicción de estados clínicos en psiquiatría ha sido una temática de gran análisis a partir de la segunda mitad del siglo XX, ya que permitiría la adopción de conductas preventivas, modificando el curso de la enfermedad. En el campo de la psicosis, se han elaborado algunos constructos que permiten este propósito. Los más desarrollados son el enfoque de síntomas básicos [1] y el ultra alto riesgo de psicosis [2]. En este sentido, en la literatura pueden encontrarse términos similares, tales como ultra-high risk y at-risk mental state, que en esta revisión se agruparán en el concepto de “alto riesgo clínico de psicosis”.

Las personas en alto riesgo clínico de psicosis presentarían características neurobiológicas distintivas. Luna et al. [3] realizaron una revisión sistemática con metanálisis a partir de estudios de neuroimágenes para determinar alteraciones cerebrales estructurales y funcionales en participantes en alto riesgo clínico de psicosis. Se encontraron volúmenes menores de sustancia gris en gyrus rectus, circunvolución frontal superior e hipoactivación de la circunvolución frontal. Por su parte, los participantes con riesgo genético de esquizofrenia exhibieron una disminución volumétrica de sustancia gris en el gyrus rectus, el cerebelo derecho y la amígdala izquierda. Otros estudios han evidenciado una señalización dopaminérgica aumentada en mesencéfalo y estriado [4], mientras que diversas investigaciones han reportado alteraciones hipocampales. Entre estas alteraciones, se han citado modificaciones morfológicas en la sustancia gris [5] y aumento del flujo sanguíneo [6] y de su metabolismo, lo que conduciría a una disfunción dopaminérgica en el estriado [7,8], un hallazgo central en la psicosis.

Por su parte, la actividad física (movimientos generados por el sistema músculo-esquelético que implican un gasto energético) y el ejercicio físico (actividades estructuradas cuya intención es mantener o mejorar el estado físico), son parte esencial de un estilo de vida saludable [9] y han sido probadas como parte de la terapia de los trastornos psicóticos [10]. Desde un enfoque preventivo, Sormunen et al. [11] presentaron un estudio de cohorte con base poblacional, que indicó que los bajos niveles de actividad física durante los 9 y los 18 años predijeron independientemente el desarrollo de psicosis no afectivas (riesgo relativo de 1,26 [1,5]), por lo que preconizan que la actividad y el ejercicio físico deben formar parte integral de los programas de intervención para la prevención de psicosis. Asimismo, un estudio de incidencia de psicosis en una cohorte finlandesa de participantes con padres portadores de psicosis, verificó que el ejercicio físico cada dos días podía disminuir alrededor de 20% el desarrollo de psicosis [12].

A partir de hallazgos en estudios experimentales, se ha planteado que el ejercicio físico tiene un efecto morfofuncional sobre el hipocampo [13], estructura que se ha involucrado en la fisiopatología del alto riesgo clínico de psicosis [14]. Por lo tanto, parece una intervención biológicamente plausible para personas en alto riesgo clínico de psicosis, especialmente si se considera que la evidencia científica es poco concluyente en cuanto al uso de antipsicóticos [15]. Si bien estos psicofármacos podrían reducir los síntomas psicóticos atenuados, su efecto no ha sido sistemáticamente probado [16]. Paralelamente, son reconocidos sus efectos adversos sobre la esfera cardiometabólica y el estado físico general. Las recomendaciones que realizan las guías de práctica clínica para otras intervenciones de corte psicológico, social y dietario tienen grados variables, pero en general bajos de recomendación [17].

Algunos autores señalan que las personas en alto riesgo clínico de psicosis presentan un peor estado físico [18,19,20], que se vincula a tasas mayores de tabaquismo, sedentarismo, consumo de alcohol y mal nutrición al compararse con la población general [21,22,23]. Un estudio transversal efectuado por Deighton et al. [24], comparó a controles sanos (n = 40) con personas en alto riesgo clínico de psicosis (n = 40), verificando que el grupo de alto riesgo clínico de psicosis presentó menores niveles de participación en actividades físicas al interior y al exterior del hogar, entrenamiento físico menos frecuente y con menor intensidad.

Aunque se reconoce a nivel clínico que la actividad y el ejercicio físico son intervenciones positivas en la salud general, en psiquiatría no se ha incorporado como una prescripción sistemática [25]. En el caso particular de las personas en alto riesgo clínico de psicosis, un estudio retrospectivo comprobó que, en un programa especializado de detección temprana para jóvenes en ultra alto riesgo de psicosis, menos del 10% de registros clínicos contenían variables antropométricas y de ejercicio físico [26]. Del mismo modo, una revisión sistemática que describió las intervenciones realizadas en 51 servicios clínicos para pacientes en alto riesgo clínico de psicosis, mostró que solo 37,8% ofreció intervenciones asociadas con la salud física [27].

En este artículo se describen y analizan los estudios realizados en cuanto a la actividad y el ejercicio físico en personas en alto riesgo clínico de psicosis, desde una perspectiva observacional y experimental. Se incluyen aspectos concernientes a su efectividad, factibilidad y evidencia neurobiológica, comenzando con una revisión del constructo de alto riesgo clínico de psicosis (Recuadro 1).

Resultados

Desarrollo del constructo de alto riesgo clínico de psicosis

En 1932, Wilhelm Mayer-Gross introdujo el concepto de “pródromo” en esquizofrenia [28]. Posteriormente, en su obra “Esquizofrenia Incipiente, intento de un análisis de la forma del delirio” publicada en 1958, Klaus Conrad describió la sintomatología inicial de 107 hombres con diagnóstico de esquizofrenia que se encontraban en un lazareto posterior a la Segunda Guerra Mundial [29]. No obstante, se trataría de pacientes en donde el inicio formal de la enfermedad ya habría ocurrido, por lo que escapa de la idea del alto riesgo clínico de psicosis. En la década de 1980, Gerd Huber y la Escuela de Bonn desarrollaron la perspectiva de los síntomas básicos. Esto es, básicos en tanto se acercaban al sustrato “básico” neurobiológico. A partir de estudios de cohorte, identificaron una serie de sutiles alteraciones no psicóticas de la experiencia, observadas hasta 10 años antes del primer episodio psicótico, relativas a las esferas volitiva, afectiva, cognitiva, discursiva y motora [1]. En la década de 1990, el grupo de McGorry desarrolló el concepto de “ultra alto riesgo de psicosis” en el Early Psychosis Prevention and Intervention Centre (Melbourne), con el objetivo de intervenir precozmente en el origen de la psicosis [2]. Se distingue del enfoque clásico de “ultra riesgo de psicosis” por incluir a personas con ciertas características clínicas, y no solo a aquellas que tienen antecedentes genéticos de trastornos psicóticos. El ultra alto riesgo de psicosis se diagnostica en personas con edades entre 14 y 30 años que no han presentado episodios psicóticos francos previos y que muestran:

1. Síntomas psicóticos atenuados: síntomas psicóticos subumbrales durante el último año. Es decir, menos severos y menos frecuentes que en un episodio psicótico franco; con transición a psicosis del 24% a dos años.

2. Síntomas psicóticos intermitentes: síntomas psicóticos francos durante menos de una semana y con remisión espontánea; con transición a psicosis del 38% a dos años.

3. Factores de riesgo: de rasgo (familiar de primer grado con trastorno psicótico o diagnóstico de trastorno esquizotípico de la personalidad) y de estado (síndrome de deterioro, es decir, deterioro significativo en el funcionamiento del último año); con transición a psicosis del 8% a dos años [30].

Para realizar el diagnóstico de estos tres grupos se han realizado distintas escalas. Se asume que algunos pacientes pueden presentar un primer episodio psicótico sin haber transitado por el ultra alto riesgo y que, viceversa, muchos entrarán en el grupo de ultra alto riesgo sin culminar con el diagnóstico formal de esquizofrenia. La estimación de la tasa de conversión a psicosis en distintas poblaciones en ultra alto riesgo no es del todo consistente. Se ha planteado un riesgo de alrededor de 20 veces de desarrollar psicosis al compararse con la población general. Sin embargo, la mayoría de las personas en alto riesgo clínico de psicosis no desarrollarán un trastorno psicótico propiamente tal [31]. Una revisión sistemática con metanálisis que incorporó 27 estudios (n = 2 500 participantes en alto riesgo clínico de psicosis) empleando distintas escalas, concluyó un riesgo de transición a psicosis que progresaba desde 18% a los seis meses de seguimiento hasta 36% a los tres años [32].

En 2013, el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales en su quinta versión [33], incorporó el “síndrome de psicosis atenuada” en la sección “Otro trastorno psicótico especificado” del capítulo “Espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos”, similar a los síntomas psicóticos atenuados del ultra alto riesgo, pero sin especificar la edad de ocurrencia. Ello restaría especificido en la predicción de un trastorno psicótico. En su versión revisada de 2022 se mantuvo esta categoría diagnóstica [34].

Aunque el enfoque del ultra alto riesgo de psicosis es el más difundido en la literatura actual, se han estudiado aproximaciones que ponderan esta perspectiva con la de la Escuela de Bonn, y otros que además contemplan marcadores neurofisiológicos y neurocognitivos, con los que potencialmente se conseguiría una predicción más precisa [35,36].

Evidencia de la actividad y el ejercicio físico en alto riesgo clínico de psicosis en estudios primarios

Damme et al. [18] diseñaron un ensayo clínico aleatorizado para medir los efectos del ejercicio físico (n = 17) versus no intervención (n = 15) en personas en alto riesgo clínico de psicosis sin administrar antipsicóticos a los participantes. La intervención contempló un protocolo de ejercicios de alta intensidad a intervalos, considerando un minuto de ejercicios de mayor intensidad cada 10 minutos, alcanzando los 30 minutos, dos veces a la semana durante tres meses. El grupo con ejercicio físico mostró una mejoría en el estado físico, el desempeño cognitivo y una disminución de la sintomatología psicótica. Conjuntamente, se verificó que este grupo mantuvo volúmenes hipocampales estables y una mayor conectividad en la estructura, mientras que el grupo que no recibió la intervención exhibió una disminución de 3,5% del volumen hipocampal. En la misma línea, otro ensayo clínico aleatorizado piloto abierto conducido por Dean et al. [37], aleatorizó a 12 participantes en alto riesgo clínico de psicosis a ejercicio físico moderado (dos veces a la semana al 65% de la capacidad aeróbica máxima o “consumo máximo de oxígeno” por un total de 24 sesiones) o vigoroso (tres veces a la semana al 85% de la capacidad aeróbica máxima en por un total de 36 sesiones) de 15 a 30 minutos. Solo nueve participantes completaron la intervención, por lo que el análisis de datos incluyó a ambas intervenciones en conjunto. Los resultados hallaron una mejoría en el funcionamiento social (tamaño del efecto pequeño a moderado), en la sintomatología positiva (tamaño del efecto moderado a grande) y negativa (tamaño del efecto pequeño a moderado). La intervención tuvo un efecto significativo sobre todas las dimensiones neurocognitivas (memoria de trabajo, aprendizaje verbal y visual, velocidad de procesamiento, atención y razonamiento), pero no sobre la cognición social. A diferencia del grupo de Damme et al. [18], los investigadores no observaron cambios en el volumen hipocampal, pero corroboraron un aumento en la conectividad funcional entre hipocampo izquierdo y corteza occipital bilateral.

A nivel neurobiológico, los efectos del ejercicio físico sobre la neurogénesis hipocampal son relevantes, puesto que ha sido una estructura consistentemente involucrada en la fisiopatología de la psicosis [38]. Mittal et al. [22] realizaron un estudio transversal en personas en alto riesgo clínico de psicosis, concluyendo que bajos niveles de ejercicio físico tuvieron una correlación moderada y positiva con menores volúmenes del giro parahipocampal derecho (r = 0,44) e izquierdo (r = 0,51), pero no con el volumen hipocampal. Los autores concluyeron que el ejercicio físico se asocia a la “salud” del lóbulo temporal medial.

Las guías de práctica clínica desarrolladas de manera específica para alto riesgo clínico de psicosis son muy escasas [17,39,40,41]. La inclusión del ejercicio físico como parte de la terapéutica se resume en la Tabla 1

Barreras y posibilidades de la intervención

Desde los hallazgos observados en personas con esquizofrenia, algunos mecanismos psicológicos que explicarían el efecto del ejercicio físico en alto riesgo clínico de psicosis son el impacto sobre la activación conductual, la autoestima y la motivación [43,44]. Deighton et al. [24] indicaron que las personas en alto riesgo clínico de psicosis presentan un desempeño físico significativamente menor que los controles sanos. De manera llamativa, pero en línea con lo informado para pacientes con esquizofrenia, de acuerdo con estos resultados los niveles de ejercicio físico no se relacionaron con la sintomatología ni con el funcionamiento, sino que con barreras relativas a la autopercepción. Sormunen et al. [11] añaden que las dificultades psicomotoras podrían asociarse a los bajos niveles de actividad física en personas en fases premórbidas de la psicosis. Una complejidad metodológica adicional se relaciona con las particularidades de la población en estudio, ya que se ha reportado que las medidas subjetivas de estado físico (autorreporte) no reflejan necesariamente lo mostrado por las medidas objetivas, como el índice de masa corporal y la capacidad aeróbica máxima. Por esta razón, el estudio de las barreras sería incluso más complejo. Damme et al. [19] refieren que esta discrepancia se explica posiblemente por características clínicas de las personas en alto riesgo clínico de psicosis que distorsionan la autopercepción del estado físico, tales como las experiencias psicóticas. Asimismo, la dimensión motivacional se encuentra reducida en comparación a los controles sanos. Concordantemente, Newberry et al. [20], a partir de los resultados de un estudio transversal (51 en alto riesgo clínico de psicosis y 37 controles sanos), destacan que la disminución en la frecuencia de ejercicio físico se relaciona con barreras motivacionales. Por tanto, la evidencia disponible sugiere que las principales barreras para la instauración del ejercicio físico desde el punto de vista de los participantes son las dificultades psicomotoras, la percepción alterada del propio estado físico y la falta de motivación.

Firth et al. [21] realizaron una serie de recomendaciones para mejorar la adherencia y el éxito de la prescripción de ejercicio físico en personas en alto riesgo clínico de psicosis. Puntualizan que deben indicarse pautas flexibles e individualizadas, considerando las preferencias del paciente. Asimismo, los beneficios físicos, psicológicos y cognitivos de la intervención, pueden obtenerse con distintas modalidades como los deportes grupales, el entrenamiento de resistencia y los ejercicios aeróbicos. La prescripción debería realizarse por profesionales del ejercicio físico y no de la salud mental, ya que se ha demostrado que al involucrar a profesionales del área se consigue mayor adherencia y mejores resultados. Finalmente, debe contemplarse una planificación prolongada, ya que los beneficios a largo plazo se asocian a la práctica sostenida de ejercicio físico [45] (Tabla 2).

Discusión

El diagnóstico del alto riesgo clínico de psicosis supone un desafío clínico, ya que la sintomatología que considera el constructo es variable y no siempre franca. El paradigma ha sido criticado por incluir a un alto número de falsos positivos, correspondientes a personas con trastornos por uso de sustancias, depresivos y ansiosos con experiencias psicóticas [46]. Asimismo, la transición a un trastorno psicótico es variable entre estudios, por lo que el establecer un pronóstico con un paciente determinado es complejo. Pese a ello, se trata de un constructo que ha otorgado un valor predictivo significativo a un campo específico de la psiquiatría, comparable con el de disciplinas como la cardiología y la neurología, sobre todo cuando se complementa con otras variables sociodemográficas [47]. Independientemente de la posibilidad de ofrecer un diagnóstico de certeza a un paciente, la decisión clínica sobre la terapia de los pacientes en alto riesgo clínico de psicosis es un área controvertida, pero el ejercicio físico parece una indicación a considerar.

El ejercicio físico, un recurso inespecífico que promueve la salud mental global, surge como una alternativa plausible en personas con alto riesgo clínico de psicosis, desde el punto de vista de una factibilidad y una buena tolerancia probadas en ensayos clínicos piloto [18,37]. Aunque existen intervenciones recomendadas por las guías de práctica clínica, tales como el uso de antipsicóticos, sus efectos adversos y la carga subjetiva asociada, cuestiona su uso, limitando el número de intervenciones disponibles.

La Canadian Treatment Guidelines for Individuals at Clinical High Risk of Psychosis [17] de 2017, basada en las guías del National Institute for Health and Care Excellence (NICE, Reino Unido) y de la European Psychiatric Association [17], sugiere la inclusión de terapia cognitivo-conductual y antipsicóticos de segunda generación en dosis baja en pacientes en alto riesgo clínico de psicosis, con un grado de recomendación D, a saber, evidencia provista por reportes o series de caso y opinión de expertos. Aunque la guía no sugiere el ejercicio físico como parte de las intervenciones, recomienda realizar acciones para evitar el desarrollo o la persistencia de déficits funcionales, entre las que creemos que puede insertarse el ejercicio. Probablemente, la exclusión del ejercicio físico dentro de las escasas recomendaciones vertidas dice relación con la falta de investigación al respecto. En efecto, en esta revisión solo se encontraron dos ensayos clínicos aleatorizados que analizaron la intervención. Entre las guías clínicas disponibles que abordaran específicamente los estadios de alto riesgo clínico de psicosis, solo se encontraron dos [17,41], pero en ninguna se menciona el ejercicio físico como una posibilidad factible de implementar. Sin embargo, el ejercicio físico es una intervención que merece estudio e implementación, debido a la gran cantidad de evidencia que verifica su eficacia en otros trastornos mentales (por ejemplo, trastornos afectivos y traumáticos) y, de manera más próxima, en el espectro de la esquizofrenia.

Los resultados de Mittal et al. [22] deben evaluarse con cautela, ya que no puede establecerse una línea causal debido al diseño del estudio. Estos señalan una correlación significativa entre la baja actividad física y un menor volumen parahipocampal. Los autores no verificaron que el nivel de actividad física se correlacionara significativamente con los volúmenes hipocampales. Hinney et al. [14] realizaron un metanálisis para comparar el volumen hipocampal derecho e izquierdo de personas en alto riesgo clínico de psicosis que desarrollaron psicosis con aquellos que no la presentaron, sin encontrar que el volumen de esta estructura fuera un biomarcador relacionado con el riesgo de transición. También es importante destacar que la existencia de neurogénesis hipocampal en humano adultos es aún materia de discusión. Ha sido cuestionada a nivel de estudios inmunohistoquímicos, que señalan un aumento volumétrico a expensa de células gliales [48].

Aunque la gran proporción de las personas en alto riesgo clínico de psicosis no desarrollarán un trastorno psicótico, solo una minoría de este grupo estará libre de presentar algún trastorno psiquiátrico durante su vida [21], Es decir, se encuentran en un riesgo aumentado de desarrollar una gama de condiciones psiquiátricas, incluyendo desórdenes afectivos y ansiosos. En consideración de aquello, podría teorizarse que el ejercicio físico como intervención inespecífica tiene un impacto positivo independiente del desarrollo subsecuente de psicosis, por lo que su incorporación sistemática dentro de los planes de intervención sería beneficiosa en la terapéutica y eventualmente en la prevención [49]. Su inclusión puede ser paralela a la prescripción de fármacos antipsicóticos, así como lo recomiendan algunas guías de práctica clínica.

Si bien todos los estudios incorporados comparten los conceptos sustanciales del alto riesgo clínico de psicosis, esto es personas jóvenes con síntomas psicóticos de inicio reciente y tiempo limitado, que eventualmente pueden presentar además un riesgo genético, pero que no cumplen con los criterios de un trastorno psicótico; existe cierta heterogeneidad explicada por los distintos criterios utilizados, lo que dificulta su comparación. Asimismo, se han conducido muy pocos ensayos clínicos aleatorizados, diseño de elección para estudiar una intervención, considerando tamaños de muestra reducidos.

La mayoría de los estudios incluidos en esta revisión analizan las asociaciones entre el ejercicio físico y características clínicas y psicológicas en las personas en alto riesgo clínico de psicosis, pero desde un punto de vista observacional, ya que solo existen dos estudios experimentales que ensayaron el ejercicio físico como una intervención. Solo tres estudios incluidos indagaron en el impacto neurobiológico en este grupo, mediante técnicas de neuroimagen funcional. Sugerimos la ejecución de ensayos clínicos con tamaños muestrales mayores que analicen el efecto de la actividad y el ejercicio físico sobre la sintomatología del alto riesgo clínico de psicosis con periodos de seguimiento mayores, proponiendo la evaluación de desenlaces como la conversión a psicosis y los efectos específicos sobre las regiones cerebrales de interés, es decir aquellas involucradas en la fisiopatología de la psicosis. De forma simultánea, deberían establecerse estudios de cohorte prospectiva para evaluar a mediano y largo plazo el efecto de la exposición a la actividad y el ejercicio físico sobre la transición a psicosis, considerando distintas modalidades de intervención y características de la población a estudiar. La investigación básica ha señalado la susceptibilidad neuroplástica del hipocampo ante el ejercicio físico, así como su participación en la fisiopatología de la psicosis en estudios con personas con esquizofrenia.

Implicancias para la práctica

Desde la evidencia clínica, el ejercicio físico es una intervención que ha demostrado ser bien tolerada, factible y que no reviste una inversión económica significativa en personas en alto riesgo de psicosis, en donde además se ha asociado a una mejoría en el estado físico, el desempeño cognitivo y social, la autoestima y la motivación, así como con una disminución de la sintomatología positiva y negativa. De manera más incipiente, la intervención se ha relacionado con un aumento en la conectividad funcional hipocampal. Los estudios experimentales incluidos en esta revisión ensayaron ejercicios físicos del tipo aeróbico, con una frecuencia de alrededor de tres veces por semana con una duración máxima de 30 minutos cada sesión. Sobre la base de estos resultados, sugerimos que el ejercicio físico aeróbico, en condiciones de frecuencia y duración similares a las estudiadas, pueda indicarse en conjunto a las intervenciones recomendadas por las guías de práctica clínica. Esto, como una alternativa terapéutica dentro de la escasa suma de intervenciones disponibles para las personas en alto riesgo clínico de psicosis.