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Beta-lactámicos

Representan 30% de las reacciones de hipersensibilidad mediadas por fármacos, la mayoría son mediadas por IgE, es decir hipersensibilidad inmediata.

Se dividen en varios grupos:

  • Penicilinas (benzil y aminopenicilinas)
  • Cefalosporinas
  • Carbapenems
  • Monobactámicos

Beta-Lactámicos: Antígenos
Es muy importante que estas drogas sean capaces de haptenar proteínas rápidamente y metabolizarse, produciendo dos grupos de metabolitos principales, los determinantes mayores y la mezcla de determinantes menores (Figura 2).

Es importante señalar que hay pasos intermedios, de los que ni siquiera se conoce cuáles son los metabolitos que se producen y que también pueden ser causantes de una reacción alérgica. La mayor parte de las reacciones está dada por determinantes sistémicos mayores, que son comunes a los beta-lactámicos; en general, producen las reacciones más frecuentes como reacciones exantemáticas y urticariales, pero que no suelen ser tan graves. En cambio, los determinantes menores, aunque sean menos, producen reacciones más graves y representan 5% de las reacciones por estos fármacos. Por este motivo, es muy importante que los tests cutáneos PT e IDR abarquen determinantes mayores y determinantes menores; si no, se pierde sensibilidad en la prueba. La dificultad mayor que tienen estos determinantes es el costo, ya que son caros y los producen laboratorios europeos y estadounidenses.

Valor predictivo TC a penicilinas
Cuando se hace un test cutáneo que abarque el determinante mayor y el determinante menor, el valor predictivo negativo de la ocurrencia de una reacción alérgica, ante el uso de estos fármacos, es de 98% (Figura 3).



 

Figura 2.

Beta-Lactámicos: Test de Provocación

Indicación

Se indica cuando el estudio in vitro y el test cutáneo son negativos, excepto en pacientes con antecedente de anafilaxia por estos fármacos. Si hay un prick test o una IDR positivos, no se puede realizar. Si el PT es negativo, se realiza la prueba de IDR si ésta resulta positiva, no se hace el test de provocación. Cuando todos los tests son negativos, se realiza una reprovocación a los 15 días, especialmente en adultos.

Hay varios protocolos en los distintos centros y, por ello, cada establecimiento debe definir sus propios protocolos: unos usan placebo para todo lo que se refiere a provocación oral, otros sólo para AINES, etc.

Reacciones Cruzadas

  • 40% de las reacciones por aminopenicilinas son selectivas.
  • Entre penicilinas y cefalosporinas hay 0%-30% de reacciones cruzadas, especialmente con cefalosporina de primera generación. Ej: cefadroxilo-amoxicilina.
  • Existe una reacción elevada entre carbapenems-benzilpenicilina y monobactámicos: aztreonam con ceftazidima.

Cuando se tiene un alto grado de sospecha o se confirma una sensibilización a un beta-lactámico, debe valorarse la tolerancia, a lo menos, a otro de baja reactividad cruzada. Ej: cefuroxima

La comprobación de hipersensibilidad a determinantes mayores, en general, es una contraindicación para utilizar cualquier beta-lactámico. En cambio, si hay sensibilización a una cadena lateral que varía, pero que puede ser común para un par de fármacos, esto deja la posibilidad de que no sea una alergia a determinante mayor y de que se pueda usar otro de la lista, pero debemos probarlo para autorizar al paciente a usarlo o no.

Macrólidos

Ha aumentado su uso, por lo que han aumentado las reacciones alérgicas. Se clasifican según el número de carbonos en la molécula:

  • En Eritro, Roxitro, Claritromicina (14 átomos C)
  • En Azitromicina (15 átomos C)
  • En Josamicina, Espiramicina (16 átomos C)

Las reacciones alérgicas, tanto inmediatas como tardías, son muy conocidas, especialmente en medicina, y la conducta es hacer un test cutáneo, un test de provocación, probar el macrólido sospechoso y valorar otro de alternativa.

Quinolonas

Las que con mayor frecuencia producen reacciones alérgicas son el ácido nalidíxico, ácido pipemídico, ciprofloxacino, norfloxacino y ofloxacino.

El test cutáneo con prick no se recomienda, porque produce un efecto irritante y falsos positivos, y se han descrito algunos casos de test de parche positivos.

En los tests de provocación se ha visto reactividad cruzada, o sea, reacciones a varios de ellos con sintomatología alérgica; por ello, ante la sensibilización a una quinolona, la conducta más apropiada es prohibirlas todas.

Otros antibióticos

Cotrimoxazol: en pacientes con infección por VIH son frecuentes las reacciones cutáneas como los exantemas tóxico-metabólicos. En otros pacientes no VIH son frecuentes los exantemas fijos medicamentosos, de predominio en la región genital; en ellos se debe hacer test de parche con sulfamida 5%, en vaselina, y trimetoprim 10%, en dimetilsulfóxido. Muchas veces los metabolitos del fármaco son los causantes de las reacciones, por lo que no sirve de mucho hacer un test cutáneo, aunque los componentes estén separados.

Aminoglucósidos: los test cutáneos en prick y test de parche se pueden hacer en pacientes con historias poco sugerentes, y se indican sólo cuando su uso sea imprescindible. Hay eczema de contacto frecuente con neomicina, donde se ha descrito reactividad cruzada con los otros aminoglicósidos.

Tetraciclinas: se ha visto reacciones alérgicas con mayor frecuencia con minociclina, con capacidad fotosensibilizante. También se ha descrito reactividad cruzada dentro del grupo.

Vancomicina y Teicoplanina: hay casos de reactividad cruzada entre ambas, pero es infrecuente comprobar un mecanismo claro de hipersensibilidad. Los tests cutáneos son negativos y la provocación con vancomicina debe realizarse en infusión lenta, para evitar el “síndrome del hombre rojo”, que es un enrojecimiento en la mitad superior del cuerpo o el “síndrome del cuello rojo”, que ocurre por liberación masiva de histamina.

AINES

Son los causantes de 25% de las RAM, después de los betalactámicos. Se dividen en varios grupos:

  • Salicilatos
  • Ácidos propiónicos: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno
  • Ácidos fenámicos: mefenámico, diflúmico
  • Ácidos acéticos: diclofenaco, ketorolaco, indometacina, sulindac
  • Oxicams: piroxicam, tenoxicam, etc.
  • Pirazolonas y Pirazolidindionas: propifenazona, fenilbutazona, dipirona (Metamizol), etc.
  • Ácidos nicotínicos: clonixinato de lisina, isonixina
  • Derivados del para-aminofenol: paracetamol, proparacetamol, fenacetina
  • Sulfonanilidas: nimesulides
  • Inhibidores selectivos COX 2: celecoxib, rofecoxib

Reacciones por AINES

Alérgicas: son la menos frecuentes, pero existen. Son selectivas, es decir, se dan en un grupo y no son comunes a todos los AINES. Son mediadas por IgE con AINES de un grupo, por lo que toleran el resto de los AINES. La mayoría es por pirazolonas (82%) y diclofenaco.

El test cutáneo, como es una reacción mediada por IgE, es útil para pirazolonas y paracetamol, sobre todo cuando se utilizan formulaciones derivadas de proparacetamol.

Es importante valorar la tolerancia a AINES de alternativa, ya sea por la historia clínica o por un test de provocación oral, habitualmente con Aspirina.

Intolerancia: es una de las reacciones más frecuente por AINES. Son reacciones que se producen con intervalo de minutos u horas luego del uso del fármaco, su intensidad depende de la dosis y de la potencia inhibitoria del fármaco sobre la COX. Es muy importante tener claro que los pacientes, probablemente, tendrán intolerancia a los distintos grupos de los AINES, todo dependerá de la potencia inhibitoria de la COX, que determinará un desequilibrio entre las PGE2 y una producción importante de leucotrienos dada por un aumento de la actividad de las enzimas que sintetizan leucotrienos, determinado genéticamente en estos pacientes.

Existen tres tipos de reacción:

Respiratoria: tríada ASA, (intolerancia a AINES, asma intrínseca que no corresponde a una reacción alérgica, clínica rinoconjuntival con pólipos nasales). Es importante destacar que 10%-20% de los pacientes asmáticos sufren la tríada ASA y son sensibles, intolerantes a AINES. Es más frecuente en mujeres y comienza en la tercera a cuarta década de la vida.

Cutánea: reacciones de urticaria y angioedema, sobre todo con Aspirina. Es importante recordar que los pacientes que presentan urticaria crónica, por el desequilibrio de prostaglandinas/leucotrienos, no deben usar AINES y éstos deben estar prohibidos en ellos, porque exacerban su cuadro crónico, aunque no sean la causa.

Reacciones anafilactoides: que pueden ser tan graves como una reacción anafiláctica.

Diagnóstico de intolerancia a AINES
No se utilizan los tests cutáneos por su efecto irritante; se pueden intentar, pero no es lo más útil. En una reacción provocada por AINES de distintos grupos, es recomendable basarse en la historia clínica y en el test de provocación oral.

El test de provocación oral sirve para confirmar intolerancia y buscar alternativas: paracetamol, inhibidores selectivos COX 2. Se debe efectuar con intervalos mínimos de 60 minutos con controles espirométricos en asmáticos.

Intolerancia a AINES: Conducta
1. Prohibición de todos los AINES, excepto paracetamol e inhibidores COX 2, con confirmación de tolerancia.

2. Las alternativas pueden ser:

  • Opiáceos: Propoxifeno, Pentazocina, Meperidina, Codeína, Petidina
  • Espasmolíticos: Bromuro de Hioscina

La desensibilización con Aspirina se podría plantear como una terapia empírica y su éxito dependerá de la dosis de umbral que causa manifestaciones clínicas.

Otras Reacciones por AINES

  • Toxicodermias: son exantemas en relación con el uso de derivados del ácido propiónico
  • Vasculitis
  • Steven-Johnson
  • Necrolisis epidérmica tóxica
  • Dermatitis de contacto
  • Eccemas tras su administración sistémica.

El diagnóstico es clínico, con test de parche y test de provocación oral, que pueden ser útiles.

Hay otras reacciones que se pueden presentar con estos fármacos, como nefritis intersticial, hepatitis citolítica y colestásica, y discrasias sanguíneas.

Anestésicos generales
  • Se producen reacciones perianestésicas, en promedio, en 1/ 6000 anestesias, de las cuales 52% son alérgicas y 48% anafilactoides. La mortalidad es alta (5%).
  • Los agentes causantes son, principalmente, los relajantes musculares, con 50%, y el látex, con 13%.
  • Otros agentes causantes son los hipnóticos o inductores, opiáceos y neurolépticos, antibióticos, AINES, sustitutos del plasma, proteínas, sustancias usadas en la esterilización.
  • El riesgo de sensibilización con los miorrelajantes está dado por los antecedentes de reacciones perianestésicas previas, alergia a fármacos, exposición previa a miorrelajantes, exposición previa a amonios cuaternarios (tintes, cosméticos), la atopia y el sexo femenino.
  • El diagnóstico se realiza con el test cutáneo con prick test e IDR
  • La conducta es usar los anestésicos que tienen test cutáneos negativos o los de menor capacidad histamino liberadora, como el vecuronio y pancuronio.

Otros anestésicos
En cuanto a los opiáceos, es infrecuente que produzcan reacciones anafilactoides, pero se producen mayoritariamente con morfina y meperidina. Se han descrito reacciones cruzadas entre los opioides de baja capacidad de histamino liberación como: fentanilo, alfentanilo, sulfentanilo y meperidina. Respecto al droperidol, se ha visto que es capaz de causar 1% de reacciones anafilactoides, ya que dificulta la degradación de la histamina e inhibe la acción de la enzima histamina-N-metiltransferasa.

Inductores e hipnóticos

En relación al uso de algunos de los hipnóticos observamos lo siguiente:

  • Que el tiopental produce reacciones de hipersensibilidad inmediata en 1 de cada 25.000 anestesias y el diagnóstico se hace con el test cutáneo.
  • Que el propofol mismo o diluido en Intralipid (que es una mezcla de aceites de soya, lecitina de huevo y glicerol). El diagnóstico se debe hacer con test cutáneos, tanto al fármaco como al vehículo.
  • Que el etomidato y la ketamina son bastante seguros, ya que no son histamino liberadores.
  • Las benzodiazepinas, en general, son seguras; excepcionalmente se han descrito reacciones anafilactoides por midazolam y reacciones anafilácticas por diazepam.
Anestésicos locales

En general, las reacciones se deben a sustancias asociadas a ellos. Ej: adrenalina que produce taquicardia, hipertensión, etc.

Las reacciones propiamente alérgicas son raras, menos de 1% de los casos. Se dividen en dos grupos:

  • I: Ésteres del ácido para-aminobenzoico como la benzocaína y procaína, que producen eccema de contacto; son los típicos anestésicos que se han usado en forma tópica en la piel, por lo que se estudian con un test de parche, como se estudian las reacciones de hipersensibilidad tipo IV. Hay reacción cruzada entre los distintos fármacos de este grupo.
  • II: Amidas, que son las de uso en anestesia dental como la lidocaína, mepivacaína, bupivacaína. El estudio se realiza con un test cutáneo y test de provocación, en general no hay reacciones cruzadas entre ellas ni con los del primer grupo, y este tipo puede producir reacciones de hipersensibilidad tipo I con mayor frecuencia.
Corticoides

Respecto a corticoides tópicos, la prevalencia de eccema alérgico es de 4%, en relación a su utilización. Es decir, se administra para tratar un eccema y termina con otro eccema debido al fármaco.

Se dividen en cuatro grupos, de reacción cruzada intragrupo (que no corresponden a los grupos de potencia):

  • Clase A: tipo Hidrocortisona, Tixocortol
  • Clase B: tipo Triamcinolona y Budesonide
  • Clase C: tipo Betametasona
  • Clase D: tipo Hidrocortisona butirato

El diagnóstico se realiza con test de parche con lectura tardía, es decir, siete a diez días más tarde. El test de IDR puede ser útil, pero también con lectura tardía. Se postula que en los pacientes que suspenden el fármaco y han tenido una dermatitis esteroidal, el uso de test de parche con Tixocortol pivalato puede hacer el screening en este tipo de patología.

Otros fármacos de interés

Los anticonvulsivantes: como la carbamazepina y difenilhidantoína, pueden producir reacciones dermatológicas graves, como necrolisis epidérmica tóxica, Steven Jonson, etc. La alternativa para el tratamiento es el ácido valproico. Cuando los pacientes han presentado reacciones graves, no se hace test de provocación, pero se podría hacer el test de parche.

Los antirretrovirales: a medida que vamos avanzando en el tratamiento de los pacientes VIH y van recuperando las cifras de linfocitos T CD4, y van dejando de utilizar el cotrimoxazol como tratamiento profiláctico, aparecen como causa de reacciones alérgicas los fármacos de la terapia anti retroviral; entre ellos están los inhibidores de la transcriptasa reversa (nevirapina y delavirdina) y los inhibidores de proteasas. La conducta en estos casos es buscar alternativas o inducir tolerancia.

Con respecto a los quimioterápicos, es importante destacar que en 5%-15% de los casos producen reacciones alérgicas. La L-asparginasa es uno de los fármacos más frecuentes en este tipo de patologías y la conducta en estos casos es premedicar o buscar alternativas con otros fármacos.

Para terminar, quiero señalar que es importante tener en cuenta que los fármacos tienen vehículos que son preservantes, pueden contener colorantes, ambos causantes de reacciones alérgicas, o fármacos que, como la adrenalina y la dexametasona, que se usan para tratar las reacciones alérgicas, pueden tener sulfitos en su formulación y causar reacciones asmatiformes. Por lo tanto, es importante conocer lo que se está administrando al paciente y, desde ese punto de vista, es indispensable que los laboratorios farmacéuticos colaboren para que podamos saber qué contienen los diferentes fármacos en sus formulaciones.

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Figura 2.