Mensajes clave

• Quimioterapia paliativa podría aumentar la sobrevida en cáncer de vesícula biliar avanzado (certeza de la evidencia baja).
• Quimioterapia paliativa probablemente aumenta los efectos adversos en cáncer de vesícula biliar avanzado.
• Es imprescindible realizar una nueva revisión sistemática, ya que se identificaron errores metodológicos importantes en el análisis realizado y existe nueva evidencia que no ha sido incluida en revisiones previas.

Cuál es la evidencia
Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.

Encontramos dos revisiones sistemáticas [5], [6] que incluyeron dos estudios primarios [7], [8], de los cuales, uno corresponde a un ensayo aleatorizado [7].

Esta tabla y el resumen en general se basa en este último, dado que el estudio observacional no aumentaba la certeza de la evidencia existente, ni entregaba información adicional relevante.

Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*

La mediana de edad de los pacientes fue 49 años y 80,2% fueron mujeres [7].

Los criterios de inclusión [7]fueron**: Pacientes con biopsia confirmatoria de adenocarcinoma irresecable o metastásico de vesícula biliar, de 18 años o más, con buena función orgánica y de médula ósea, hemoglobina sobre 10 g/dL, recuento normal de neutrófilos, plaquetas >100.000/uL, creatinina <1.8 mg/dL, enzimas hepáticas (GOT: transaminasas glutámico-oxalacética y GPT: glutámico-pirúvica) no más de 3 veces el valor normal, o 5 en caso de compromiso hepático difuso, nivel de bilirrubina < 3 mg/dL y estado funcional de la ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2.

Pacientes que se habían sometido a quimioterapia adyuvante o radioterapia fueron incluidos si ellos habían terminado el tratamiento al menos 6 meses antes del enrolamiento del ensayo.

Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*

Las intervenciones incluidas en el ensayo fueron:

• 5- fluorouracilo (FU) 425 mg/m2 y ácido folínico 20 mg/m2 intravenoso en bolo semanal por 30 semanas (FUFA). 
• Gemcitabina 900 mg/m2 y oxaliplatino 80 mg/m2 intravenoso en infusión los días 1 y 8, en ciclos de 21 días hasta un máximo de 6 ciclos.

Ambos esquemas fueron por 6 ciclos a menos que hubiera progresión de enfermedad o efecto adverso no aceptable (no definido por las revisiones sistemáticas). 

Ambas intervenciones fueron comparadas con los mejores cuidados de soporte (“best supportive care”, BSC), que no fueron definidos por las revisiones sistemáticas.

Qué tipo de desenlaces midieron

El ensayo reportó múltiples desenlaces, los que fueron agrupados por las revisiones sistemáticas de la siguiente manera:

• Sobrevida global
•  Sobrevida libre de progresión
• Tasa de respuesta (response rate)
• Tasa de control de enfermedad (control rate)
• Vómitos
• Náuseas
• Toxicidad grave
• Calidad de vida

El seguimiento promedio del ensayo fue de tres años**.

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

• A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidenciaLos resultados de este resumen se aplican a pacientes adultos con cáncer de vesícula biliar avanzado (irresecable o metastásico), confirmado histológicamente, con buena función de órganos y estado funcional de la ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2. 
• Estos resultados no aplican a pacientes en los cuales se indica la quimioterapia con intención neoadyuvante, para intentar lograr la resección de la enfermedad en un tratamiento (intención curativa). Tampoco aplica a histologías distintas de adenocarcinoma.
• La definición de mejores cuidados de soporte no fue explicitada por las revisiones. Actualmente este tema está en discusión, ya que puede ser mal utilizada como comparador inadecuado [9]. Es necesario definir un estándar de cuidados de soporte.

• Elegimos sobrevida al año de seguimiento por considerarlo un desenlace crítico para la toma de decisiones, debido a que esta patología se considera -en general- de mal pronóstico. La quimioterapia paliativa podría mejorar la sobrevida al año. Es destacable que en este estudio no se empleó el esquema más ampliamente utilizado en la actualidad, que es gemcitabina y cisplatino (luego de la publicación de los resultados del estudio ABC-02 que lo comparó con gemcitabina sola).
• Por otro lado, incorporamos los efectos adversos serios como un desenlace importante para la toma de decisiones; lamentablemente, no fue reportada adecuadamente por los autores. Sería muy valioso también un análisis sobre el impacto del tratamiento en la calidad de vida de los pacientes, muy relevante en la discusión del manejo de la patología oncológica avanzada (tampoco reportado).
• Se decidió no reportar sobrevida libre de progresión o sobrevida libre de evento, ya que corresponden a desenlaces sustitutos y no validados en cáncer de vesícula. Este tema fue evaluado por dos revisiones sistemáticas [10],[11] que analizaron la correlación de estos desenlaces sustitutos con los clínicamente relevantes (mortalidad/sobrevida o calidad de vida) concluyendo que la asociación es pobre, y por lo tanto, no refleja necesariamente un impacto de interés para los pacientes. 

• Debido a la importancia de la sobrevida en una enfermedad oncológica, el balance riesgo/beneficio de esta intervención suele considerarse favorable por el gran impacto en mortalidad (incluso presentando una certeza de la evidencia baja y una pobre presentación de la magnitud de los efectos adversos serios).
• No obstante, en la práctica habitual es una decisión individualizada en cada paciente, cuyos elementos claves para la decisión son: el estado funcional basal del paciente, expectativa de vida, valores y preferencias del paciente y su familia.
• Además, es importante destacar las limitaciones asociadas al presente resumen: este se construye sobre la base de revisiones sistemáticas, por lo que las falencias metodológicas o de información que éstas tengan se verán reflejadas en las conclusiones aquí presentadas (garbage in- garbage out).
• En este caso, metanálisis de comparaciones múltiples [5] sobre el que se basa este resumen, metanalizó tanto estudios observacionales como ensayos controlados aleatorizados, lo que se considera metodológicamente incorrecto. De acuerdo a las guías del grupo GRADE, se deben metanalizar por separado ensayos aleatorizados y estudios observacionales, estimando la certeza de evidencia de cada grupo de estudios y presentar las conclusiones del conjunto con mayor certeza de evidencia [12]. Por esta razón, la precisión de los resultados puede estar sobreestimada. Debido a todo lo anterior, se decidió disminuir un nivel de certeza de evidencia adicional. De todas formas, se presentan los resultados de mortalidad extraídos directamente del ensayo aleatorizado: RR 0,78 (IC 95% 0,58 a 1,04) con una diferencia absoluta de 196 muertes menos (margen de error: 47 menos a 114 más). Es decir, la misma diferencia absoluta, pero con diferente precisión, reforzando nuestra decisión de disminución de certeza de evidencia.
• Por todo lo anterior, se vuelve imprescindible realizar una nueva revisión sistemática que supere las limitaciones de sus predecesoras.

• Debido a la incertidumbre de las conclusiones, es difícil realizar un análisis costo/efectividad de la terapia. Es probable que ésta varíe dependiendo de las características del paciente (por ejemplo estado funcional basal).
• Se requieren estudios de costo/efectividad para dilucidar la situación.

• Es probable que la opinión de pacientes y sus tratantes varíe dependiendo de cada caso. Personas con buen estatus funcional o que valoren en mayor medida la ganancia en sobrevida probablemente preferirán quimioterapia paliativa. Personas con peor estatus funcional (mayor vulnerabilidad a los efectos adversos) o que valoren en mayor medida evitar los efectos adversos, preferirán no usar quimioterapia paliativa. 

• Ambas revisiones sistemáticas concuerdan con los resultados de este resumen, salvo que no evalúan la confianza/certeza de los resultados (ausencia de alguna metodología como GRADE o similar).
• Las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCNN) [13] y de la European Society of Medical Oncology (ESMO) - Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) [14] proponen que la quimioterapia sistémica aumenta la supervivencia en pacientes con cáncer avanzado de vía biliar (donde se incluyen los cánceres de vesícula biliar) en comparación con la mejor terapia de apoyo.

• Enfrentados a nueva evidencia, las conclusiones de este resumen asociadas a sobrevida probablemente cambiarán, debido a la baja certeza de la evidencia. Las conclusiones referidas a los efectos adversos serios podrían cambiar, pero existe una mayor certeza de la evidencia en su efecto. 
• Se identificó un estudio adicional no incluido por revisiones sistemáticas, sin embargo este corresponde a diseño observacional, por lo cual es poco probable que cambie las conclusiones de este resumen [15].
• No se identificaron revisiones sistemáticas ni estudios primarios en curso en la plataforma PROSPERO y en la International Clinical Trials Registry Platform de la OMS respectivamente.