Artículo de revisión
← vista completaPublicado el 21 de agosto de 2026 | http://doi.org/10.5867/medwave.2026.07.3225
Aplicación de herramientas bioinformáticas genómicas en la psiquiatría clínica y su asesoramiento
Application of genomic bioinformatic tools in clinical psychiatry and counseling
Resumen
La medicina genómica ha introducido herramientas transformadoras para la práctica psiquiátrica, facilitando el diagnóstico de casos complejos mediante la identificación de variantes genéticas. El gen codifica un componente esencial del complejo histona metiltransferasa. Mutaciones en este gen se han vinculado con trastornos del neurodesarrollo y esquizofrenia, particularmente en cuadros de inicio precoz y compromiso cognitivo. El objetivo de este artículo es describir la aplicación de herramientas genómicas y los criterios internacionales de interpretación de patogenicidad en la práctica clínica psiquiátrica, utilizando el caso de como modelo. A partir de un caso clínico ilustrativo de un paciente de 13 años con síntomas psicóticos, se realizó un análisis comparativo de dos variantes de nucleótido único en (c.2209C>A y c.2209C>T). Se utilizaron bases de datos genómicas (Ensembl, ClinVar, gnomAD) y herramientas de predicción (PolyPhen-2, MutationTaster, Align-GVGD), siguiendo las directrices del . La variante c.2209C>T () fue clasificada como patogénica debido a su efecto truncante y reportes previos. Por el contrario, la variante c.2209C>A (), inicialmente de significado incierto, fue reclasificada como probablemente benigna tras un estudio de segregación familiar que demostró que fue heredada de un progenitor no afectado. La integración de herramientas genómicas permite un abordaje preciso de los fenotipos neuropsiquiátricos. Sin embargo, el análisis bioinformático debe complementarse con la correlación clínica y estudios de cosegregación. Finalmente, se destaca el asesoramiento genético como un proceso esencial para integrar los hallazgos técnicos con las necesidades psicológicas y educativas del paciente y su familia.
Ideas clave
- Las herramientas de la medicina genómica pueden aplicarse en la práctica psiquiátrica para el diagnóstico certero en casos psiquiátricos atípicos.
- Presentamos el caso ficticio de un niño de 13 años con un trastorno psicótico asociado a alteraciones cognitivas, portador de la variante c.2209C>A en el gen SETD1A.
- Describimos el análisis de patogenicidad en bases de datos genómicas y herramientas de predicción in silico, destacando el rol del análisis de cosegregación.
Introducción
En psiquiatría, la anamnesis y la historia familiar siguen siendo el pilar fundamental en la sospecha de algún trastorno psiquiátrico, ya que diversos estudios han demostrado el considerable rol de la herencia genética [1], especialmente para los trastornos del neurodesarrollo y los trastornos mentales severos como el trastorno afectivo bipolar y la esquizofrenia [2]. En relación con ello, se ha demostrado una correlación genética entre los trastornos psiquiátricos, hecho que sugiere la existencia de mecanismos biológicos compartidos [3].
La medicina genómica en psiquiatría ha permitido grandes avances y la incorporación de nuevas herramientas para la práctica clínica, contemplando la prescripción de drogas basada en la farmacogenética [4], junto con el diagnóstico de casos más complejos y específicos. En este sentido, el uso de bases de datos genómicas es fundamental, ya que reúnen información genómica, molecular, fenotípica, clínica y poblacional de múltiples variantes genéticas que han sido evaluadas desde el punto de vista de la patogenicidad [5]. La patogenicidad permite conocer cuán probable es que una variante sea la causante de una enfermedad, mediante criterios como la frecuencia de la variante en la población, la evaluación de la función del gen o proteína afectada, el tipo de alteración que puede ocasionar y si esta ha sido heredada o se ha originado de novo. Esta información logra diferenciar un espectro de posibilidades que va desde la benignidad hasta la patogenicidad [6]. En el contexto clínico, esta información está presente en los informes genéticos solicitados por la sospecha de una patología hereditaria, por lo que su conocimiento general es útil para brindar información y asesoramiento al paciente y su familia.
En un artículo publicado anteriormente, abordamos conceptos generales en genética, bases de datos genéticas y genómicas, así como su aplicación en psiquiatría; además, se presentó un caso clínico ficticio ilustrativo [7]. En este artículo, a partir de este caso clínico (Cuadro 1) presentamos la evaluación de la patogenicidad de las variantes halladas y la relevancia del asesoramiento genético.
Análisis e interpretación de información genética en contexto de práctica clínica
A continuación, presentamos el caso ficticio de un paciente de 13 años, que consulta por síntomas mentales atípicos para la edad. Cuenta con el antecedente familiar de trastorno afectivo bipolar. Para su manejo, se decidió la realización de estudios genéticos [7].
Consulta un paciente de sexo masculino de 13 años, con antecedente de coeficiente intelectual normal bajo según una psicometría precedente y trastorno por déficit de atención. Presenta el antecedente familiar de padre con trastorno afectivo bipolar diagnosticado a los 25 años. La madre menciona que hace tres meses notó un cambio significativo: su hijo ha perdido el interés por ir al colegio, juntarse con sus amigos y hacer cosas que antes le gustaban. Comenta que disfrutaba jugar fútbol, pero ya no demuestra emoción por asistir a sus partidos. Indica que lo nota aislado y más serio, por lo que teme que pueda estar pasando por una depresión. Le preocupa que ya no es solo ella quien lo nota, sino que la profesora de su hijo le comenta que en el colegio ha comenzado a sufrir acoso (bullying). Pese a ello, él no parece afectarse por estas actitudes. Adicionalmente, durante el último mes la madre ha notado “conductas raras”, tales como hablar solo o preocuparse excesivamente por su gata de tres años, sin querer separarse de ella hasta el punto de pedir llevarla al colegio todos los días por miedo a que algo le ocurra estando sola. El paciente indica que está seguro de que su gata está al borde de la muerte porque duerme más de lo común, entonces no quiere perder ni un minuto con ella. Cuenta además que el veterinario lo odia, porque no quiere contarles “la verdad” sobre su gata, insistiendo en que está sana. Llama la atención la pobreza de ideas en su discurso. El médico descarta un episodio depresivo, pues no demuestra tristeza, irritabilidad, alteraciones conductuales, del sueño, del apetito ni otros aspectos sugerentes. Tampoco se observan intereses restringidos ni problemas previos en la socialización. Se sospecha de un episodio psicótico, probablemente del espectro de la esquizofrenia, debido a la sintomatología negativa asociada (aplanamiento afectivo, retraimiento social, anhedonia, alogia). Dadas las características de la presentación, más temprana que la edad más frecuente de inicio, y caracterizada por fallas ejecutivas concomitantes, además de la historia de un familiar de primer grado afectado por una patología similar, el tratante sospecha una etiología monogénica.
Una primera aproximación fue la búsqueda en Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM,
Dado que no existían antecedentes para sospechar una alteración en una región cromosómica en específico, se solicitó un array de hibridación genómica comparativa (array CGH), que busca rearreglos cromosómicos con una alta resolución a lo largo de todo el genoma. Sin embargo, este estudio resulta negativo, descartando la presencia de microdeleciones o microduplicaciones cromosómicas. Por lo tanto, se decidió efectuar un estudio de secuenciación de exoma completo, que busca identificar cambios que involucran a uno o más nucleótidos, los cuales no son evidenciados por hibridación genómica comparativa. En el estudio de secuenciación de exoma se identificó la variante de nucleótido único (SNV) C>A en el gen SETD1A (SET domain-containing protein 1).
Ante la identificación de la variante del gen SETD1A, se buscó información respecto a su función, las alteraciones asociadas a su mutación y enfermedades vinculadas.
El gen SETD1A se encuentra ubicado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2) [8]. El gen codifica para una proteína que es un componente del complejo histona metiltransferasa (MHT), enzima que cataliza la metilación de la lisina 4 de la histona H3 (H3K4) y, de esta forma, puede permitir la transcripción génica [9].
Algunos estudios sugieren que mutaciones del gen SETD1A pueden tener implicancias en la sinapsis y el desarrollo neuronal. Se han encontrado mutaciones de novo y variantes heredadas de este gen en individuos con epilepsia de inicio temprano [10]. Asimismo, se ha estudiado el rol de mutaciones de novo en personas con trastorno del neurodesarrollo, alteraciones del habla y facie dismórfica, así como con síntomas psicóticos, tales como alucinaciones, delirios y desorganización del pensamiento. Algunos autores han propuesto que las mutaciones de SETD1A otorgarían una vulnerabilidad biológica para presentar, en definitiva, un espectro amplio de alteraciones en el neurodesarrollo [11,12].
Particularmente, en el caso de la esquizofrenia, un estudio que utilizó secuenciación de exoma completo e incluyó a más de 4000 participantes con esquizofrenia, halló que variantes genéticas raras de pérdida de función en SETD1A causan esquizofrenia [13]. Dada la función de SETD1A, se ha sugerido que la desregulación de la vía de metilación de H3K4 estaría involucrada en el origen de la esquizofrenia [13], asociándose a alteraciones estructurales, tales como una morfología somatodendrítica aberrante, funcionales, que involucran la neurotransmisión glutamatérgica y mecanísticas, mediante un aumento en la señalización de AMP cíclico [11].
Ante el conocimiento del gen y la variante, es necesario saber el significado de los resultados del informe genético del caso. Para ello, profundizaremos sobre los criterios para establecer patogenicidad y los métodos utilizados.
La interpretación de las variantes genéticas supone un gran desafío, por lo que resulta crucial establecer criterios comunes que permitan alcanzar un diagnóstico certero, con correlaciones genotipo-fenotipo apropiadas.
El American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) [6] elaboró criterios de patogenicidad y benignidad a partir de las características de una variante. El resultado permite clasificar una variante como benigna, probablemente benigna, patogénica, probablemente patogénica, y de significado incierto (VUS, variant of uncertain significance). Estas últimas representan un desafío importante en los estudios de secuenciación, dado que no se puede establecer o descartar con certeza su rol patogénico. Para estos casos y ante variantes probablemente patogénicas, se han propuesto criterios para la interpretación clínica (Figura 1), entre ellos: tipo de variante, segregación en la genealogía, frecuencia alélica, predicción in silico de su efecto y grado de conservación (Tabla 1).
Criterios de patogenicidad del
Cada conjunto de criterios contiene subconjuntos de criterios más específicos [6].
Para el análisis se compararon dos variantes de nucleótido único para evaluar sus diferencias a partir de diversas bases de datos genómicas, en su mayoría descritas en el primer artículo [7]. Las variantes se localizaron en la posición 2209 de la región codificante, donde solo se ha producido una sustitución de nucleótidos. En la mutación C>A existe un cambio de una citosina por una adenina y en la mutación C>T, el cambio es de una citosina por una timina (Tabla 2).
En la plataforma Ensembl (
Tras seleccionar el transcrito en el que está descrita la variante (SETD1A-201), se puede visualizar la secuencia nucleotídica en el menú superior izquierdo; se selecciona en el subtítulo Sequence, cDNA, y esto permite visualizar la secuencia nucleotídica de ADN del transcrito a partir de su ARN (Figura 2).
La variante genética hallada en el paciente del caso (C>A) resultó en el cambio del aminoácido glutamina por el aminoácido lisina. Esta variante no había sido previamente reportada. Por su parte, la variante reportada en Ensembl y ClinVar para la misma posición de la secuencia nucleotídica (C>T) genera un codón de término prematuro (stop gained).
Al indagar sobre la variante ya reportada en la literatura (C>T), su significancia clínica es patogénica. Sin embargo, no hay evidencia para C>A, lo que sugiere que el paciente podría tener una variante novel. Esta mutación es de tipo missense, pues implica un cambio en el aminoácido (de glutamina a lisina). Además, cambian las propiedades de la proteína, ya que la glutamina corresponde a un aminoácido polar sin carga, mientras que la lisina es un aminoácido polar con carga positiva. En el caso de la mutación C>T, se genera un codón de término prematuro (mutación nonsense), sugerente de patogenicidad.
La plataforma del National Center for Biotechnology Information (NCBI) permite obtener información que relaciona la enfermedad del paciente (esquizofrenia) con el gen de interés (
También se puede realizar la búsqueda a través de Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM,
Al realizar la búsqueda en Clinvar con los términos “Schizophrenia AND SETD1A”, la variante C>T fue categorizada como una mutación patogénica. No obstante, para la mutación C>A no existieron coincidencias. En consecuencia, se confirmó que esta última variante es novel (
Frecuencia alélica: gnomAD
También se puede utilizar gnomAD, una base de datos de variación genética en población general, cuyo fin es armonizar y dar acceso a los datos de diversos proyectos de secuenciación a gran escala. Para buscar la frecuencia alélica en la población, se debe acceder a
Además, gnomAD permite observar la distribución de variantes del gen registradas en ClinVar, con filtros de los tipos de mutaciones. Se filtró según las tipo missense y que no estén clasificadas como variantes de significado incierto. Así, se obtuvo la información de 92 mutaciones missense que habían sido reportadas con significancia clínica. De ellas, 82 fueron benignas/probablemente benignas y 10 fueron patogénicas/probablemente patogénicas.
- PolyPhen 2: posterior a la revisión en bases de datos, es útil el uso de la herramienta PolyPhen 2, que predice el posible impacto de una sustitución de aminoácidos en la estructura y función de una proteína (
http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/ ). Para el análisis, la plataforma solicita el identificador de la proteína o del SNP (SETD1A), la posición en la cual ocurre el cambio aminoacídico (que en el caso de la variante C>A es 737) y el cambio aminoacídico ocurrido; en el caso de esta variante, de AA1 Q (glutamina) cambió a AA2 K (lisina). La predicción realizada resultó ser POSSIBLY DAMAGING (“posiblemente deletérea”). No fue posible realizar esta predicción para la variante C>T, dado que no se permitió evaluar un cambio aminoacídico producto de un codón de término. - MutationTaster: otra herramienta que puede ser de utilidad es MutationTaster (
https://www.mutationtaster.org/ ). Se seleccionó Specific transcript y luego se completaron los cuadros con el nombre del gen y el transcrito a trabajar, además de la secuencia, que requiere introducir un par de bases alrededor de la variante. En el caso de la variante C>A, se ingresó “AGGGG[C/A]AGGA” y su resultado indicó que la variante es benigna. Sin embargo, para la variante C>T, su resultado fue deletéreo (equivalente a patogénica). Esta herramienta, además de entregar una posible clasificación de patogenicidad basada en parámetros computacionales, permite conocer, entre otras características, el grado de conservación proteica en distintas bases de datos genómicas. Para la variante C>A, el grado de conservación proteica indicó que es idéntica con el chimpancé y el gato. En el caso de la variante C>T, el grado de conservación proteica mostró que para esta variación es idéntica en el chimpancé, mientras que se encontró parcialmente conservada en el gato y en el pez globo. Además, ClinVar clasificó a esta variante como patogénica. - Align GVGD: finalmente, se empleó la herramienta Align-GVGD (
http://agvgd.hci.utah.edu/about.php ). La plataforma combina las características biofísicas de los alineamientos de secuencias múltiples de aminoácidos para predecir la gravedad de las sustituciones, en un espectro de probabilidades de interferencia de la función proteica. La predicción indica la probabilidad de que la sustitución aminoacídica interfiera en la función de la proteína, siendo la Clase C65 la más probable y la Clase C0 la menos probable. Para el caso de la variante C>A, la clase fue C45. A pesar de ello, para la variante C>T no se pudo utilizar esta herramienta, ya que no valora los cambios aminoacídicos producto de un codón de término.
En el caso de la variante C>A, toda la información disponible resultó insuficiente para establecer una conclusión clara. Por este motivo, se recurrió a obtener más información a partir de la familia mediante el análisis de cosegregación de la variante con el fenotipo de interés. En otras palabras, si otros afectados en la misma familia eran portadores de la misma variante mientras que los no afectados no la presentaban. En nuestro caso, definimos que el padre del caso índice estaba afectado por una enfermedad relacionada con la de su hijo (trastorno afectivo bipolar) y que la familia estaba conformada por una madre y un hermano mayor no afectados. Así, si se hubiese verificado que el padre portaba la misma mutación que el hijo afectado (en estado heterocigoto), mientras que ni la madre ni el hermano eran portadores, se confirmaría la cosegregación familiar de la mutación. Al analizar esta familia, el padre no presentó la variante C>A pero la madre era portadora, por lo que se constató la falta de segregación.
Resultados del análisis
A continuación, se presenta una tabla resumida con la información obtenida en las diversas bases de datos que permitieron otorgar una clasificación a la variante (Tabla 3).
La clasificación se realizó basándose en el puntaje otorgado por los distintos criterios. Se encontraron criterios de apoyo (1 punto), moderados (2 puntos), fuertes (4 puntos) y muy fuertes (8 puntos). El cálculo se realiza mediante la suma de los puntos de las reglas patogénicas menos la suma de los puntos de las reglas benignas, obteniendo una puntuación total que asigna la clasificación de patogenicidad jerarquizada de mayor a menor puntaje en: “patogénica” (10 puntos o más), “probablemente patogénica” (6 a 9 puntos), “variante de significado incierto” (0 a 5 puntos), “probablemente benigna” (-6 a -1 puntos) y “benigna” (igual o inferior a -7 puntos) [14].
Tras aplicar la metodología con la mutación en SETD1A, se obtuvo como resultado que la variante C>T efectivamente es patogénica, mientras que la variante C>A, tras ampliar el estudio familiar, fue catalogada como probablemente benigna (Tabla 4) y (Figura 3).
Ponderación de los criterios de patogenicidad.
Fuente: elaborada por los autores del artículo.
Asesoramiento genético
El diagnóstico genético tiene diversas implicancias en la vida de las personas y sus familias. Favorece una mejor planificación de los cuidados, ayuda en la toma de decisiones reproductivas, propicia la elaboración de medidas para el retraso de síntomas en portadores de mutaciones, permite realizar un diagnóstico precoz y reduce la ansiedad ante la incertidumbre [15,16]. No obstante, la identificación cada vez más frecuente de variantes genéticas de significado incierto implica nuevos desafíos para el paciente y su familia [17]. En personas con enfermedades neuropsiquiátricas, los factores genéticos que juegan un rol causal en la patología interactúan con eventos ambientales como estresores sociales o académicos, afectando su conducta y su adaptación a los diferentes entornos en que viven. En este contexto, conocer el origen de los síntomas les ayuda a tener un sentido de identidad y favorece el identificar un tratamiento y un pronóstico [15].
En el caso clínico presentado se analizó el rol de una variante genética encontrada a la luz de diversos criterios de patogenicidad, concluyendo que se trataba de una variante probablemente benigna. Este resultado debe comunicarse, tanto al paciente como a su familia, considerando los principios del asesoramiento genético.
El asesoramiento genético es el proceso de ayudar a las personas a comprender y adaptarse a las implicancias médicas, psicológicas y familiares de las contribuciones genéticas de la enfermedad [18,19]. En este proceso, el objetivo central es la comunicación efectiva de la información genética, lo que requiere de una relación terapéutica adecuada y empática, en busca de colaboración y consenso de objetivos [20]. Existen dos enfoques del asesoramiento genético que deben ser conjugados: el de la consejería y el de la enseñanza. Los resultados esperados en la dimensión psicológica son: ajuste saludable, empoderamiento, cambio de comportamiento y satisfacción con las decisiones [21,22]; mientas que en la dimensión de enseñanza se espera retención de información, percepción de riesgos apropiada y conocimiento, junto con la comprensión de conceptos médicos [18]. En la práctica, la mayor parte de las asesorías genéticas se enfoca en la enseñanza, enfatizando la entrega de información biomédica respecto al diagnóstico genético y sus implicancias [18]. Sin embargo, el enfoque de la consejería que enfatiza en la dimensión psicológica del proceso, se asocia a resultados más relevantes y de mayor impacto en el aspecto de enseñanza [18,19].
Conclusiones
En este artículo hemos profundizado en el uso de herramientas bioinformáticas genómicas para la práctica psiquiátrica, utilizando el gen SETD1A como modelo para el análisis y la interpretación de variantes. Los criterios estandarizados del American College of Medical Genetics and Genomics permiten clasificar los hallazgos genéticos en un espectro de patogenicidad, apoyándose en el uso de bases de datos genómicas y de herramientas de predicción in silico que evalúan el efecto de la variante. Estos recursos resultan fundamentales para que el clínico logre discernir el impacto funcional de mutaciones específicas en pacientes con trastornos neuropsiquiátricos con una presentación clínica atípica.
El análisis del caso clínico demostró que la identificación de una variante mediante la secuenciación del exoma completo es solo el inicio de un proceso de evaluación riguroso. Se destacó la relevancia de los estudios de cosegregación familiar para validar el rol patogénico de una mutación dentro de la genealogía del paciente, siendo la historia familiar y la anamnesis los pilares clínicos fundamentales sobre los cuales debe interpretarse cualquier observación genética.
Asimismo, se abordó el asesoramiento genético como un proceso integral que debe conjugar la entrega de información técnica con la consejería empática.
Mediante la aplicación de la medicina genómica, la práctica psiquiátrica puede enriquecerse en un beneficio real, preciso y personalizado para los pacientes y sus familias, utilizando la medicina de precisión como vínculo con el conocimiento profundo de la arquitectura genética de los fenotipos neuropsiquiátricos.
