Introducción

La poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica es un desorden autoinmune del sistema nervioso periférico, que representa la neuropatía crónica tratable más común en el mundo [1,2,3], para la cual se estima una prevalencia de tres por cada 100 000 habitantes [4]. Esta enfermedad típicamente se presenta como una neuropatía recurrente o lentamente progresiva, caracterizada por debilidad simétrica proximal y distal que se desarrolla durante al menos un periodo de ocho semanas [2,5]. El diagnóstico se basa en criterios clínicos y electrofisiológicos que identifican a los pacientes que pueden responder a la terapia inmunomoduladora [6,7].

Se han descrito recientemente anticuerpos dirigidos contra proteínas en el nodo de Ranvier, los cuales definen subtipos atípicos de poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica con características clínicas específicas [1,8]. Los anticuerpos antineurofascina-155 (anti-NF155), son los más frecuentemente descritos y están presentes entre 5 y 7% de los pacientes con poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica aproximadamente. Estos definen un fenotipo caracterizado por debilidad a predominio distal, temblor de baja frecuencia y alta amplitud en extremidades y ataxia sensitva y/o cerebelosa [1,8,9]. En hasta 8% de estos pacientes se puede encontrar evidencia de desmielinización del sistema nervioso central, que configura el síndrome de desmielinización central y periférica [10,11]. Respecto al tratamiento, estos pacientes se caracterizan por presentar pobre respuesta a la inmunoglobulina intravenosa (IVIg) y otras inmunoterapias de primera línea como los corticoides y plasmaféresis. Sin embargo, suelen responder adecuadamente a la terapia de reducción de células B, característica vinculada al isotipo IgG4 de estos anticuerpos [6,8].

Se reportan las características clínicas de un paciente con diagnóstico de poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica anti-NF155, el cual representa el primer caso reportado en Perú, que presentó un fenotipo característico de esta entidad con hallazgos llamativos como la presencia de signos de compromiso cerebeloso y temblor postural asimétrico.

Presentación del caso

Anamnesis

Varón de 38 años de edad, con antecedentes de asma bronquial, gastritis crónica y depresión. Inició la enfermedad ocho meses antes del ingreso, con parestesias en manos y pies inicialmente episódicas que luego se volvieron permanentes. Posteriormente se sumó disminución de la sensibilidad en miembros inferiores a predominio distal e inestabilidad para la marcha.

Siete meses antes del ingreso, se agregó debilidad en miembros inferiores, que el paciente notó al caminar largos tramos. Progresivamente, esto le dificultó el subir escaleras, asociándose a dolor lumbar tipo urente inicialmente localizado que luego irradió hacia ambos miembros inferiores. Este dolor cedió parcialmente con antiinflamatorios.

Cuatro meses antes del ingreso, se agregó debilidad en manos que percibió al realizar movimientos finos. La debilidad progresó a dificultad para sostener objetos, notando además temblor postural en mano izquierda.

Tres meses antes del ingreso, se acentuó la debilidad en las extremidades inferiores junto con inestabilidad para la marcha, lo que condicionó caídas.

Un mes antes del ingreso, se agregó dificultad para articular palabras, asociada a dificultad para ingerir líquidos, y diplopía. Estos nuevos síntomas motivaron el que acudiera a nuestro centro (Figura 1).

Figura 1

Línea del tiempo.

EVA, escala visual analógica.
Fuente: preparado por los autores.

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Hallazgos clínicos

El examen físico reveló un paciente despierto, lúcido, facies simétrica, sin dificultad respiratoria. La evaluación de fuerza muscular mostró cuadriparesia simétrica a predominio distal con una escala de Medical Research Council (MRC) de 44 puntos: 4/5 para abducción hombro, flexión del codo, flexión de la cadera y extensión de la rodilla (derecha e izquierda) y 3/5 para la dorsiflexión de la muñeca y el tobillo (derecho e izquierdo). También presentó sensibilidad táctil y vibratoria disminuida a predominio distal y arreflexia generalizada, hipotrofia tenar e hipotenar, temblor postural de baja frecuencia y alta amplitud en miembros superiores a predominio izquierdo, dismetría y discronometría apendicular (prueba índice-nariz y talón-rodilla alterada bilateralmente), adiadococinesia, reflejo nauseoso ausente, oftalmoparesia a la dextroversión en ojo derecho y marcha atáxica con aumento de base de sustentación y signo de Romberg positivo.

Escala de Rankin modificado: 3.

Exámenes auxiliares

Los exámenes de laboratorio al ingreso mostraron, leucocitos: 4,42 por mil unidades por litro; hemoglobina 14,4 miligramos por decilitro; plaquetas 282 por mil unidades por litro; glucosa: 110 miligramos por decilitro; urea: 32 miligramos por decilitro; creatinina: 0,82 miligramos por decilitro; pruebas inmunosorbentes de enzimas enlazadas o enzimoinmunoanálisis de adsorción VIH I/II: no reactivas. Citoquímico en líquido cefalorraquídeo: proteínas: 533 miligramos por decilitro, células: tres por campo.

Anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos c y p, y perfil de anticuerpos contra antígenos nucleares extraíbles: negativos.

Vitamina B12 y ácido fólico: dentro de valores normales.

Proteinograma electroforético con inmunofijación en sangre: normal, anticuerpo Anti-MAG: negativo.

La radiografia de tórax, tomografía toracoabdominopélvica y la resonancia magnética de encéfalo fueron normales

La electromiografía inicial (tomada en septiembre de 2019) fue compatible con polineuropatía sensitivo-motora primariamente desmielinizanteTablas 1 and 2) (). Debido a la sospecha clínica, se solicitó el anticuerpo anti-neurofascina-155 el cual resultó positivo.

Tratamiento y evolución

El paciente recibió tratamiento con metilprednisolona a dosis de 1 gramo al día durante cinco días, seguidos de 1 miligramo por kilogramo de prednisona durante tres meses con disminución progresiva. Con esta medicación el paciente mejoró la diplopía y la disfagia, sin mejoría notable de la fuerza en extremidades. Se le realizó una electromiografía control a los seis meses desde el inicio de terapia con corticoides que reportó potenciales inexcitables en todos los nervios evaluados, tanto sensitivos como motores. Debido a ello se le inició tratamiento con 2 gramos de rituximab (1 gramo el día 1 y el día 15). Con este tratamiento el paciente presentó mejoría notable de fuerza muscular distal, el temblor, la coordinación y de la estabilidad para la marcha.

La electromiografía control (efectuada en octubre de 2021), realizada a los seis meses de iniciado el tratamiento con rituximab, mostró recuperación de todos los potenciales motores, aunque no de los sensitivos que permanecieron inexcitables((Tablas 1 and 2),

Este reporte de caso tuvo aprobación por parte del comité de ética del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicasy el paciente firmó un consentimiento informado para publicación del caso.

Discusión

Presentamos el caso de un paciente varón de 38 años, quien acudió con un tiempo de enfermedad de ocho meses de evolución, caracterizado por parestesias y debilidad progresiva de cuatro extremidades a predominio distal, asociado a diplopía y disfagia. La prolongación de las latencias distales, la disminución marcada de la velocidad de conducción en la electromiografía y la presencia de disociación albumino citológica en líquido cefalorraquídeo, permitió confirmar el diagnóstico de poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica-variante de la neuropatía desmielinizante adquirida simétrica distal, según su distribución distal.

En este contexto descartamos causas vinculadas con este fenotipo como polineuropatía anti-glicoproteína asociada a la mielina (anti-MAG), la presencia de gammapatias monoclonales y enfermedades reumatológicas.

Una vez descartadas las causas antes mencionadas, se solicitó el estudio de anticuerpos anti-neurofascina-155 (anti-NF-155) debido a que nuestro paciente presentaba características clínicas atípicas, además del compromiso predominantemente distal como la presencia de temblor en extremidades superiores y la ataxia. Dichos estudios resultaron positivos, constituyéndose en el primer caso con diagnóstico serológico reportado en Perú.

La polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica es un conjunto clínicamente heterogéneo de neuropatías periféricas inmunomediadas raras, que comparten en común manifestaciones neurofisiológicas de desmielinización y la presencia de disociación albumino citológica que es un sello distintivo de esta entidad, presente en hasta 80 % de los pacientes [1,12,13]. Dentro de este conjunto clínicamente heterogéneo se distingue una forma típica caracterizada por el compromiso sensitivo-motor, próximo-distal y simétrico de las cuatro extremidades en aproximadamente 50% de los casos, y variantes atípicas en donde se incluye a la neuropatía desmielinizante simétrica adquirida distal, que representa el 7% de las poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Esta variante atípica se caracteriza por la afectación sensitiva-motora predominantemente distal (a diferencia de la poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica típica), como en nuestro paciente [14,15].

Diversos anticuerpos dirigidos contra proteínas nodales y paranodales, descritos recientemente, entre ellos el anti-NF-155 han permitido definir algunos subtipos atípicos de poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, cada uno de ellos con un perfil clínico y de respuesta al tratamiento específico [8].

Los pacientes con anticuerpos NF-155 presentan características clínicas distintivas, como compromiso sensitivo motor predominantemente distal, similar a la variante atípica de neuropatía desmielinizante simétrica distal adquirida, edad de presentación temprana, temblor postural de baja frecuencia y alta amplitud y ataxia sensitiva y cerebelosa [8,9].

Nuestro paciente presentó algunas características relacionadas típicamente con este fenotipo como el compromiso predominantemente distal, la ataxia para la marcha, signos de compromiso cerebeloso como la dismetría apendicular y temblor postural que en nuestro paciente fue asimétrico, similar a lo reportado por otros autores [10]. Aunque todavía no se ha establecido una explicación para esta asimetría, postulamos que podría estar vinculada a una respuesta inmune proporcional a la variable expresión del antígeno en diversas áreas del sistema nervioso central y periférico.

Hasta 8% de los pacientes con poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y anticuerpos anti-NF-155 pueden presentar lesiones desmielinizantes en encéfalo, que simulan lesiones de esclerosis múltiple y que junto a la poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, configuran el síndrome de desmielinización central y periférica [9,12]. Nuestro paciente no presentó lesiones encefálicas sugerentes de este síndrome, pero sí presentó características clínicas de compromiso cerebeloso como la dismetría, discronometria y adiadocosinesia apendicular, vinculadas con la expresión a nivel del sistema nervioso central de la neurofascina-155, que reflejarían un ataque inmune a este nivel que escaparía al umbral de detección de la resonancia magnética [5,8].

La variante neuropatía desmielinizante simétrica distal adquirida puede ser la expresión clínica de otras neuropatías crónicas autoinmunes, hasta 2/3 de los pacientes con esta patología albergan una gammapatía monoclonal Ig M (neuropatía desmielinizante simétrica distal adquirida-M), y de estos al menos 50% expresan el anticuerpo contra glicoproteína asociada a mielina (MAG), que define la neuropatía anti glicoproteína asociada a mielina. El proteinograma electroforético normal y la ausencia del anticuerpo anti-glicoproteína asociada a mielina, permitió descartar estas neuropatías, principales diagnósticos diferenciales en nuestro paciente [15].

La pobre respuesta a corticoides, plasmaféresis e inmunoglobulina y buena respuesta a las terapias depletoras de células B como el rituximab, es otra característica de los pacientes con anticuerpos anti-NF155 debida a la naturaleza igG4 de estos anticuerpos [6,16].

El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que se ha utilizado para el tratamiento de estos pacientes en diferentes pautas de administración. La pauta de 375 miligramos por metro cuadrado semanal por cuatro semanas seguidas de una dosis mensual por dos meses adicionales, es la más utilizada. Sin embargo, la pauta de 2 gramos (1 gramo al día 1 y el día 15) cada seis meses también se han utilizado con excelentes resultados, aunque no existen estudios que hayan evaluado comparativamente la eficacia de estas pautas de administración [17].

Nuestro paciente respondió sólo parcialmente al tratamiento con corticoides inicial, mejorando la diplopía y la disfagia, sin variación del Medical Research Council y el Rankin Modificado, a los seis meses. El estudio electromiográfico en ese momento mostró empeoramiento con respecto al estudio inicial (en septiembre de 2019), ya que los potenciales tanto sensitivos como motores se convirtieron en inexcitables. Además, el paciente mostró reagudización de su gastritis por el consumo de corticoides, por lo que luego de que el paciente resultó positivo para estos anticuerpos decidimos escalar directamente a rituximab a dosis de 2 gramos (1 gramo al día 1 y el día 15) cada seis meses con mejoría notable de la fuerza distal en extremidades, el temblor y la estabilidad para la marcha.

Después de seis meses de tratamiento con rituximab se mejoró el puntaje del Medical Research Council a 60 puntos y su escala de Rankin modificado a 1. Esta mejoría clínica también se correlacionó con un nuevo estudio electromiográfico (en octubre de 2021, Tablas 1 y 2) en donde incluso se observó la recuperación de los potenciales motores previamente inexcitables, sin recuperación de los sensitivos, similar a lo observado por otros autores [18].

Conclusión

El caso presentado corresponde a un subtipo atípico de poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica asociado a anticuerpos antineurofascina-155. Este se caracterizó por presentar un fenotipo con compromiso sensitivo-motor predominantemente distal asociado a temblor asimétrico de baja frecuencia y alta amplitud en extremidades superiores, ataxia sensitiva y signos de compromiso cerebeloso, además de pobre respuesta al tratamiento con corticoides y excelente respuesta a rituximab.

Estas características están vinculadas al ataque inmunológico en diferentes regiones del sistema nervioso central y periférico con expresión de neurofascina-155, y con el isotipo IgG4 de estos anticuerpos.